摘要
背景： 白介素-23 (IL-23) 被报道可驱动雄激素受体 (Androgen Receptor, AR) 和 JAK2-STAT3 信号通路，促进晚期前列腺癌 (Prostate Cancer, PC) 的治疗抵抗和疾病进展。研究人员评估了抗-IL-23 单克隆抗体替拉珠单抗联合 AR 通路抑制剂 (AR Pathway Inhibitor, ARPI) 阿比特龙 (abiraterone acetate, AA) 在 ARPI 耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌 (metastatic castration-resistant PC, mCRPC) 男性患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
方法： 既往一线 ARPI 治疗进展、美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 体能状态 (performance status, PS) ≤2 的 mCRPC 患者，接受替拉珠单抗 (100毫克、300毫克、600毫克；每4周一次) 联合阿比特龙 (Yonsa™, 500毫克每日一次) 治疗。主要目标是确定 II 期推荐剂量 (recommended phase 2 dose, RP2D)。次要终点是阐明药代动力学 (pharmacokinetics, PK)、药效学 (pharmacodynamics, PD) 和抗肿瘤活性。
结果： 未观察到剂量限制性毒性 (dose limiting toxicities, DLTs)，也未观察到任何 ≥3 级的不良事件 (adverse effects, AEs)。替拉珠单抗最常见的治疗相关不良事件为 1-2 级疲劳 (n=3/12; 25.0%) 和 1 级恶心 (n=2/12; 16.7%)。PK 分析未显示明显的药物间相互作用。总体而言，未观察到客观缓解。中位无进展生存期 (median progression free survival, PFS) 为 3.7 个月 (n=10; 95% CI 1.6-未达到)，中位总生存期 (median overall survival, OS) 为 9.7 个月 (n=10; 95% CI 6.9-未达到)。
结论： 替拉珠单抗与阿比特龙的联合疗法耐受性良好，但在此小规模、未经筛选的 ARPI 耐药 mCRPC 患者队列中未显示临床疗效。为了将 IL-23 阻断转化为临床应用，未来需要进一步研究 mCRPC 中对 IL-23 靶向治疗产生原发性抵抗的原因，并开发下游 IL-23-IL-23R 活性的生物标志物。
一、 研究背景、问题与研究目的
晚期前列腺癌 (Prostate Cancer, PC) 患者最终均会对现有激素疗法产生抵抗，发展为去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant PC, CRPC)，这一阶段通常是致命的。其中，转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的治疗尤为棘手。尽管雄激素受体 (AR) 信号通路异常是 CRPC 的关键驱动因素，但肿瘤微环境 (TME) 中的非经典信号通路，例如由骨髓来源的抑制性细胞 (Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs) 分泌的白介素-23 (Interleukin-23, IL-23) 信号，也可能被癌细胞利用，通过激活 JAK2-STAT3 和 AR 信号通路，从而促进治疗抵抗。临床前研究表明，IL-23 拮抗可增强恩杂鲁胺 (enzalutamide) 等 AR 通路抑制剂 (ARPI) 的疗效。然而，IL-23 靶向治疗在癌症患者中的安全性与有效性尚不清楚。为此，研究人员针对 ARPI 耐药的 mCRPC 患者，启动了这项首次评估 IL-23 抑制在癌症中应用的 I 期临床试验，旨在评估抗 IL-23 单克隆抗体替拉珠单抗 (tildrakizumab) 联合 ARPI 阿比特龙 (abiraterone acetate) 的安全性和抗肿瘤活性，并为未来的研究确定推荐剂量。本项研究成果发表于《Investigational New Drugs》期刊，为评估免疫细胞因子靶向治疗在实体瘤，特别是 mCRPC 中的应用提供了重要的一手数据。
二、 主要关键技术方法
本研究采用了一项开放标签、多中心、基于贝叶斯连续重评估法的 I 期试验设计。研究对象为至少接受过一种 ARPI 治疗后进展的 mCRPC 患者，这些患者来自临床招募队列。关键技术方法包括：
- 1.
剂量递增与安全性评估： 采用 100 mg、300 mg、600 mg 三个剂量组的替拉珠单抗（每4周静脉给药）联合固定剂量阿比特龙（500 mg 每日口服）进行剂量探索，以确定 II 期推荐剂量 (RP2D)。安全性依据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 进行评估。
- 2.
疗效评估： 通过前列腺特异性抗原 (PSA) 下降 ≥ 50%、实体瘤疗效评价标准 (RECIST v1.1) 的客观缓解，或循环肿瘤细胞 (CTC) 计数转换来综合评估抗肿瘤活性。
- 3.
药代动力学 (PK) 与药效学 (PD) 分析： 通过血样分析评估替拉珠单抗与阿比特龙的药物暴露水平，检查药物间相互作用及抗药抗体 (ADAs)。在可行的情况下，对治疗前后的配对 mCRPC 组织活检样本进行免疫组化 (IHC) 检测信号转导和转录激活因子3 (STAT3) 及其磷酸化形式 (pSTAT3) 的表达水平，并通过RNA测序 (RNAseq) 分析信号通路变化，以此作为评估 IL-23 通路抑制的替代生物标志物。
三、 研究结果
1. 患者
自 2022 年 2 月至 8 月，共 13 名患者接受了至少一种研究药物治疗。其中 12 名患者纳入安全性分析，10 名接受了至少 8 周联合治疗的患者有资格进行疗效评估。所有患者均为重度经治，大部分接受过两线或以上治疗。
2. 安全性与耐受性
联合治疗方案耐受性良好，未出现新的安全信号。报告了 157 起不良事件 (AEs)，其中 16.6% 被认为与治疗相关。7 名患者经历了至少一种治疗相关不良事件。与替拉珠单抗相关的最常见不良事件是疲劳 (25.0%) 和恶心 (16.7%)。所有不良事件均为 1-2 级，未报告严重不良事件 (SAEs) 或剂量限制性毒性 (DLTs)。
3. 抗肿瘤活性
在 10 名可进行疗效评估的患者中，通过PSA、RECIST v1.1 或CTC评估，均未观察到客观的完全或部分缓解。中位无进展生存期 (PFS) 为 3.7 个月，中位总生存期 (OS) 为 9.7 个月。
4. 药代动力学特征
对 9 名患者的药代动力学分析显示，替拉珠单抗的血药浓度呈现剂量依赖性增加，其 AUC0-∞和 Cmax与单次 200 mg IV 剂量的历史健康志愿者数据相当。阿比特龙的药物水平与同一制剂的历史数据相当。阿比特龙在开始替拉珠单抗联合治疗前后的药物水平 (Cmax和 AUClast) 无显著变化，不支持存在药物间相互作用。在 600 mg 剂量组的 5 名患者中，有 3 名 (60%) 检测到了抗药抗体 (ADAs)，但它们并非在所有时间点都持续存在。
5. 药效学特征
由于缺乏经过验证的直接 IL-23 信号通路活性生物标志物，研究人员通过评估治疗前后 mCRPC 组织样本中 STAT3 和 pSTAT3 蛋白水平的变化来探索替拉珠单抗的药效学效应。基线时，STAT3 蛋白在几乎所有肿瘤样本中均有表达，而 pSTAT3 的表达则呈散在分布，局限于局灶性细胞簇。治疗后，只有一名患者表现出 pSTAT3+ 肿瘤细胞比例显著下降，从基线 73% 降至治疗后的 10%。RNA 测序分析显示，该患者的基线 mCRPC 组织中 IL6_JAK_STAT3_SIGNALLING 和 INFLAMMATORY_RESPONSE 通路信号上调，联合治疗后这些通路下调。然而，此患者因临床疾病进展在仅接受一剂替拉珠单抗后即停药，故无法进行疗效评估。在可获得的 RNA 测序数据 (n=7) 中，总体观察到替拉珠单抗治疗后 AR 活性评分降低。此外，在一名显示最佳 RECIST 缓解的患者中，联合治疗后肿瘤内的多形核中性粒细胞样 MDSCs (PMN-MDSCs) 浸润显著减少。然而，这些数据并未提供结论性证据证明该治疗策略能持续调节 IL-23 信号通路。
四、 讨论与结论
讨论总结：
本研究首次评估了 IL-23 抑制在癌症治疗中的应用，使用了高达银屑病治疗三倍剂量的替拉珠单抗。联合疗法耐受性良好，无剂量限制性毒性和新的安全信号，也未发现明显的药代动力学相互作用。然而，在 10 名未经筛选的 ARPI 耐药 mCRPC 患者中未观察到客观缓解。
导致这种抗肿瘤活性缺乏的原因可能有多种，包括联合伙伴药物的选择和给药顺序、研究人群的晚期重度经治状态等。临床前模型中，单细胞因子靶向或敲除可阻止癌变，但靶向单一细胞因子（如 TNF, IL-6/IL-6R）的疗法在肿瘤学中临床获益有限，这可能是因为肿瘤相关炎症涉及复杂的、冗余的细胞因子网络。此外，IL-23 主要由肿瘤微环境中的 MDSCs 以旁分泌形式产生，抗体能否有效渗透至肿瘤部位抑制局部 IL-23 尚不明确。本研究的另一个主要局限是缺乏 IL-23-IL-23R 特异性的生物标志物读数，无法通过 pSTAT3 的变化确切判断 IL-23 通路是否被有效抑制，因为 IL-12 和 IL-6 信号同样可激活 JAK2-STAT3 通路，造成冗余。基线 pSTAT3 表达的显著患者间异质性也提示，可能需要通过生物标志物筛选出 IL-23 通路活跃的患者，才能有效评估其治疗潜力。未来的研究需结合单细胞空间测序等技术，阐明 pSTAT3 局灶性激活的驱动因素，并评估是否需要联合放疗等可激活 STAT3 通路的治疗，以提高疗效。
研究结论：
联合靶向 IL-23 和 AR 信号通路（使用替拉珠单抗和阿比特龙）在该小规模、未经筛选的 ARPI 耐药 mCRPC 患者队列中是安全的，但未显示临床疗效。因此，未来针对 IL-23 导向疗法的临床试验可能需要采用生物标志物驱动的患者选择，以识别出该通路活跃的患者，从而充分评估其在 mCRPC 中的治疗潜力。为了将 IL-23 阻断令人鼓舞的临床前效应转化为临床应用，需要进一步研究 CRPC 中对 IL-23 靶向治疗产生原发性抵抗的原因，并开发能够反映下游 IL-23-IL-23R 活性的生物标志物。
