综述：中药安慰剂设计、报告规范与方法学问题——一项横断面研究

目的：本研究为一项横断面研究，旨在描述2018年至2025年发表的中药（CHM）随机对照试验（RCT）中中药安慰剂（CHM-placebo）的设计、应用及报告标准现状。方法：研究人员检索Web of Science数据库中2018年1月至2025年9月发表的涉及CHM及匹配安慰剂的RCT，采用随机对照试验系统评价偏倚风险工具（ROBUST-RCT）评估方法学质量，依据《临床试验报告统一标准中药复方扩展版》（CONSORT-CHM）评价报告规范性，并通过描述性统计分析CHM安慰剂设计特征。结果：共纳入136项试验。方法学评估显示，“分配隐藏”的高偏倚风险最高（明确高风险4%，可能高风险19%）。CONSORT-CHM安慰剂专项条目报告依从性较低：仅16项试验（11.76%）完整报告各成分名称与用量，6项试验（4.41%）报告质量控制与安全性评估，9项试验（6.62%）提供完整的生产信息；90项试验（66.18%）报告生产企业信息。33项试验（24.26%）报告其CHM安慰剂含中药成分，其中2项试验的安慰剂完全由中药组成。结论：当前CHM安慰剂设计与报告存在缺陷，尤其在成分透明度与质量验证方面。含中药成分的CHM安慰剂的使用挑战了安慰剂药理惰性的基本原则。

1. 1.
   引言
   随机安慰剂对照试验被视为评估医疗干预有效性的金标准，安慰剂是控制非特异效应、准确评价药物特异性治疗作用的核心方法学手段。双盲条件下，药物需在统计学上显著优于安慰剂方可被认为有效。鉴于安慰剂在临床研究中的关键作用，多个学科已制定专门报告指南以确保一致性与透明度，如安慰剂干预报告模板（TIDieR-Placebo）、外科安慰剂随机评估应用清单（ASPIRE）、针灸临床试验干预报告标准（STRICTA）及假针灸报告指南（SHARE）。中医药（TCM）临床应用逾三千年，早于西医体系形成，是全球公认的高度系统化草药医学体系，以“多成分、多靶点、多通路”作用机制为特征，在韩国、日本、美国、澳大利亚等多国应用，广泛参与心血管疾病、癌症、糖尿病、骨质疏松等高负担慢性病管理，在减轻西药不良反应、延缓疾病进展、改善精神健康、缓解疼痛、促进卒中后康复等方面发挥多重治疗作用。为科学验证CHM疗效，高质量随机安慰剂对照试验不可或缺。安慰剂原则上应不含活性治疗成分，其外观、气味、味道等关键感官属性需与活性干预无法区分以维持盲法，常需由同一生产商制备。2017年，《临床试验报告统一标准》（CONSORT）新增5项CHM安慰剂专项报告条目，但现有研究仍缺乏对报告标准依从性及CHM安慰剂特征的系统认知。因此，本研究通过回顾2018至2025年发表的CHM随机安慰剂对照试验，审视CHM安慰剂应用与报告现状，以促进未来CHM试验安慰剂设计的规范化与报告透明化。
2. 2.
   方法
   2.1 报告与注册
   本研究为2018年1月至2025年9月发表的CHM匹配安慰剂随机对照试验的特征报告与质量分析，研究方案前瞻性注册于开放科学框架（OSF）（注册号：https://doi.org/10.17605/OSF.IO/62Z9P），报告遵循观察性研究健康公平报告改进指南（STROBE-Equity）扩展清单。
   2.2 检索策略
   仅检索Web of Science（WOS）核心合集数据库，覆盖高影响力期刊，检索式涵盖干预组、对照组与研究类型三个领域。
   2.3 纳入与排除标准
   纳入标准：（1）试验组为单纯CHM干预或CHM联合常规西医治疗或CHM联合西药安慰剂，对照组为单纯CHM安慰剂或CHM安慰剂联合常规西医治疗或CHM安慰剂联合西药，或试验组为单纯CHM、对照组为单纯CHM安慰剂并设置阳性对照组；CHM剂型包括传统汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或由多味药材或其提取物组成的标准化提取物，给药途径包括口服或注射。（2）仅纳入RCT。排除标准：（1）重复发表；（2）会议摘要或研究方案等非正式出版物且无完整结果；（3）无影响因子研究；（4）数据不完整或缺乏相关结局指标。
   2.4 筛选
   两名研究人员独立按纳入排除标准完成题目摘要初筛与全文复筛，分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名研究者。
   2.5 纳入试验一般特征提取
   两名研究人员独立提取标题、发表年份、作者国家、研究组别数、中心数、样本量、期刊影响因子等信息，分歧由高级研究员裁决。
   2.6 CHM安慰剂特征提取
   两名研究人员独立提取匹配CHM处方细节、生产工艺、生产企业、安慰剂中药成分占比、剂型、给药途径、是否联用西药安慰剂、安慰剂对照策略设计、是否设置阳性对照组、疾病类别等信息，分歧由高级研究员裁决。
   2.7 试验质量评价
   采用随机对照试验系统评价偏倚风险工具（ROBUST-RCT）评估方法学质量，根据结局类型（客观/主观）评价随机序列生成、分配隐藏、参与者盲法、医护人员盲法、结局评估者盲法、结局数据缺失6个域，每个域判定为“明确低风险”“可能低风险”“可能高风险”“明确高风险”。整体报告质量依据CONSORT通用清单与CONSORT-CHM评价，重叠条目以CONSORT-CHM为准。
   2.8 CHM安慰剂质量评价
   依据CONSORT-CHM干预措施、对照组、安慰剂对照专题条目评价，包括（a）各成分名称与用量、（b）安慰剂与活性干预相似性描述、（c）质量控制与安全性评估（如有）、（d）给药途径、方案与剂量、（e）生产信息（地点、时间、方式、生产者）5项，每项评为“充分报告”“不充分报告”“未报告”“不适用”。
   2.9 统计分析
   采用描述性统计分析，计算报告质量条目的频数与百分比并可视化。预设亚组分析探索可能影响CHM安慰剂报告质量的因素，包括发表时段（2018–2021年 vs. 2022年至今）、样本量（低于中位数 vs. 等于或高于中位数）、试验设计（单中心 vs. 多中心）、作者归属（仅中国作者 vs. 国际合作或国外作者）、期刊影响因子（低于中位数 vs. 等于或高于中位数）。
3. 3.
   结果
   3.1 文献检索与筛选
   WOS初检获得814条记录，去重4条后，经题目摘要排除668条，全文复筛排除6条（主要为研究设计不符或无匹配CHM安慰剂），最终纳入136项试验。
   3.2 纳入试验一般特征
   纳入试验数量呈逐年增长趋势，研究组别数以2组平行设计为主（127项，93.38%），单中心试验45项（33.09%），绝大多数为中国学者独立发表（120项，88.24%），参与中心数1–133个，治疗时长1天–52周，期刊影响因子0–58.7（中位数3.9）。
   3.3 方法学质量结果
   ROBUST-RCT评估显示各域明确低风险比例为55%–97%，可能低风险2%–25%，可能高风险0%–19%，明确高风险0%–4%。“分配隐藏”与“结局数据缺失”的明确高风险比例最高（均为4%），“分配隐藏”的可能高风险比例最高（19%），其次为“结局数据缺失”（16%）。
   3.4 CHM复方报告质量结果
   CONSORT-CHM扩展的10项CHM复方报告条目充分报告率为1.47%–44.85%，其中3项低于15%，3项为15%–30%，4项为30%–45%。
   3.5 CHM安慰剂报告质量结果
   5项CONSORT-CHM安慰剂专项条目充分报告率差异较大，范围为4.41%–90.44%。亚组分析显示，2022年后发表、多中心试验、发表于影响因子≥3.9期刊的试验报告依从性更高；样本量≥中位数（155.5）及含国外作者的试验除“安慰剂与干预相似性描述”外报告质量更优。
   3.6 CHM安慰剂具体细节
   CHM安慰剂最常见剂型为颗粒剂（66项，48.53%），给药途径以口服为主（131项，96.32%）。90项试验（66.18%）报告生产企业信息，江阴天江药业有限公司出现16次（11.76%），北京康仁堂药业有限公司出现7次（5.15%）。33项试验（24.26%）报告安慰剂含一定比例中药成分，其中2项试验安慰剂完全由中药组成：1项以麦芽枣汤为安慰剂、六神丸加麦芽枣汤为活性干预，1项以山银花为安慰剂唯一原料、连花清瘟颗粒为活性干预。5项试验（3.68%）设阳性对照组，其中1项使用含活性成分的安慰剂。80项试验（58.82%）采用安慰剂单药设计，其中18项（22.5%）使用含活性成分的安慰剂，22项（27.5%）明确说明试验中止的应急措施或判定标准。8项试验（5.88%）采用同时包含CHM安慰剂与独立西药安慰剂的研究设计。
4. 4.
   讨论
   4.1 总体依从性与关键报告缺陷
   对136项RCT的分析显示，CONSORT-CHM安慰剂报告条目依从性不足：“质量控制与安全性评估”“生产信息”充分报告率均低于10%；“各成分名称与用量”充分报告率仅11.76%，表明CHM安慰剂生产与文件记录的透明度与严格管控未得到一致落实。“安慰剂与干预相似性描述”充分报告率约35.70%，多数试验未详细阐明相似性，可能损害盲法完整性。基本操作细节如“给药途径、方案与剂量”报告较好（约90%），因其通常与活性CHM干预一并描述。
   4.2 CHM安慰剂特征与概念挑战
   颗粒剂为主要剂型（47.86%），口服给药占绝大多数（96.43%），反映研究聚焦于便捷、常用的制剂形式。24.26%的试验报告安慰剂含中药成分，通常占比≤10%，2项试验安慰剂完全由中药组成。此做法存在方法学争议：尽管含活性成分有时具伦理合理性，但本样本中安慰剂单药设计试验多针对轻度疾病，重症或已有标准治疗的研究几乎均采用附加设计，提示含活性成分难以完全以伦理考量解释。添加中药成分可增强感官匹配（如颜色、气味），但可能引入非预期药理活性，违背安慰剂药理惰性原则。CHM独特感官特征（尤其气味与化学成分内在关联）使得开发真正惰性且无法区分的安慰剂尤为困难。虽有研究认为母方10%以下活性可忽略，但惰性原则必须优先于感官保真，以避免混淆试验结果。
   4.3 生产考量与报告建议
   试验盲法成功高度依赖安慰剂制备。CHM配方的独特感官特征（尤其气味）对安慰剂设计提出高要求。工业化生产中的真空浓缩与干燥工艺可导致挥发性风味成分显著损失，生产商可利用此类工艺降低安慰剂感官识别度。当前报告最薄弱处在于详细生产信息（安全性/质量评估、加工工艺、完整成分）。未来报告应明确：所有成分名称与剂量；物理属性（外观、气味）与活性CHM的相似性；生产企业信息；提取制备方法；质量与安全性评估方法及结果，必要时引用相关法规。若安慰剂含潜在活性物质，应单独检测并确认其对主要结局指标的惰性。
   4.4 方法学质量与更广泛报告背景
   ROBUST-RCT评估显示“分配隐藏”与“结局数据缺失”为相对高风险域。CHM干预本身的报告质量亦低，无试验完全遵循CONSORT-CHM扩展，所有相关条目充分报告率均低于45%。亚组分析表明，更晚发表（2022–2025年）、国际作者、高影响因子期刊（≥3.9）、多中心设计与更好的安慰剂报告依从性相关，该趋势与其他学科CONSORT依从性随时间提升、与更严谨研究实施相关的规律一致。中国学者主导试验依从性较低，可能反映该核心研究群体对报告指南熟悉度与认可度有待提升。与已建立专用安慰剂/假干预指南的领域相比，CHM安慰剂报告标准发展滞后，差距源于CHM安慰剂感官匹配的技术挑战，以及对CONSORT-CHM标准的认知不足与应用不一致。
   4.4.1 优势与局限性
   优势在于未限制疾病类型与期刊来源，广泛反映WOS收录试验中CHM安慰剂的应用现状；采用方法学与报告质量的双重评估及多维亚组分析，为未来指南制定提供坚实证据基础。局限性包括仅检索WOS英文记录，可能存在数据库与语言偏倚；质量评估依赖已发表报告细节，原始试验报告不完整可能影响判断；因样本量有限，未按安慰剂剂型分层比较报告标准，未来需更大样本研究填补此空白。
5. 5.
   结论
   当前CHM安慰剂实践在成分、生产、质量控制与感官匹配方面常缺乏透明度，含中药成分的安慰剂引入概念与方法学模糊性，可能影响试验内部效度与结果可解释性。为提升未来CHM研究的严谨性与可信度，建议制定并严格执行专门的CHM安慰剂设计与报告标准化指南，明确感官保真与药理惰性的最优平衡规范。