胸主动脉夹层（TAD）是一种致死性血管疾病，其特征是主动脉内膜破裂及中膜层进行性退变，伴随假腔形成。越来越多的证据表明，活性氧（ROS）在TAD的发生和发展中起关键作用，主要通过驱动氧化应激相关的细胞事件实现。本综述总结了TAD发病机制中ROS的产生机制，并探讨了ROS如何通过氧化应激、炎症信号传导及主动脉壁结构降解促进疾病进展。研究人员进一步阐述了调控ROS活性的多层网络，包括转录与表观遗传调控、代谢重编程，这些机制共同塑造了TAD中的血管功能障碍。此外，本文讨论了潜在的ROS靶向治疗策略，包括抑制ROS生成酶、增强抗氧化系统、调节下游信号通路以及纠正代谢重编程。研究人员同时批判性地分析了当前氧化还原靶向方法的转化局限性，强调其缺乏疾病特异性、临床验证不足，以及选择性抑制病理性ROS的挑战。本综述旨在整合当前将ROS失调与TAD发生发展联系的证据，同时强调新兴的治疗策略及其潜在的临床意义。
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引言
胸主动脉夹层（TAD）是一种致死性心血管疾病，临床上分为Stanford A型与B型或DeBakey Ⅰ–Ⅲ型，这些分型具有重要的机制和预后意义。Stanford A型累及升主动脉，常并发破裂、心包填塞及脑缺血，导致早期死亡率较高；B型未累及升主动脉，病理进程更为多样，以炎症相关假腔扩张、血栓形成及中膜退变为特征。除散发病例外，TAD亦发生于遗传性结缔组织病背景下，最典型的是马凡综合征（MFS），由原纤维蛋白-1（FBN1）基因致病性变异引起，显著增加中膜退变与TAD易感性。尽管存在临床差异，所有TAD亚型均共享核心病理特征，包括内膜撕裂、中膜退变及假腔形成，可导致内脏灌注不足与动脉闭塞。除内脏缺血外，TAD还可引发截瘫、卒中及致命性主动脉破裂等严重风险。
活性氧（ROS）生成失调已成为多种心血管疾病发生发展的关键因素。生理条件下，严格调控的ROS信号维持血管发育、内皮完整性及适应性应激反应；当ROS生成过量、定位异常或持续升高时，则产生病理效应。在此概念基础上，ROS介导的氧化应激被认为是TAD起始与进展的核心因素。在TAD中，过量ROS放大炎症反应、破坏血管稳态并加速主动脉壁结构恶化。通过激活氧化还原敏感通路，ROS促进炎症基因表达与免疫细胞招募，维持局部炎症环境。过量ROS损伤内皮细胞（ECs）与血管平滑肌细胞（VSMCs），并通过影响自噬、凋亡及铁死亡等应激适应过程调控细胞命运。线粒体功能障碍进一步形成正反馈环路，放大ROS生成。此外，ROS激活基质金属蛋白酶（MMP）-2与MMP-9，促进细胞外基质（ECM）重塑，这些过程共同将氧化应激与中膜退变、假腔扩张及主动脉壁失稳联系起来。
由于人类TAD组织直接机制研究受限于疾病的急性和灾难性特点，系统分析ROS信号与人类TAD病理的直接关联仍十分有限，大量机制认识来源于实验性TAD模型及相关主动脉疾病研究。常用模型包括β-氨基丙腈（BAPN）诱导的中膜退变、模拟高血压相关主动脉损伤的血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）输注模型，以及重现MFS的FBN1突变小鼠等遗传工程模型。这些模型在明确氧化还原失衡、炎症、线粒体损伤及基质重塑的联系方面具有重要价值，但许多模型同时具有主动脉瘤与夹层的重叠特征，未能完全重现人类TAD的独特病理进展，可能限制机制解读的特异性。
氧化还原靶向干预正被探索作为TAD的潜在治疗手段，但多数证据仍来自实验模型或更广泛的血管疾病背景。部分研究显示，调控特定抗氧化通路可能在血管疾病中发挥保护作用，某些药物可增强内源性抗氧化防御并减轻主动脉病理中的氧化损伤与炎症。然而，TAD领域的直接临床证据仍然有限，其他人群中的广谱抗氧化补充研究结果不一致，甚至在特定亚组中增加死亡率，凸显了ROS作用的情境依赖性及对精准氧化还原调控的需求。尽管ROS在TAD中的关键作用日益明确，其在疾病不同阶段的变化规律、氧化还原信号在内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞及中性粒细胞间的通讯机制、ROS对细胞命运及基质重塑的影响，以及缺乏TAD特异性氧化生物标志物等问题仍未解决，限制了临床转化。
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ROS在TAD发病机制与进展中的作用
TAD中ROS主要来源于多个相互关联的细胞内途径，包括NADPH氧化酶（NOX）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、解偶联内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及线粒体电子传递链（ETC）泄漏，共同建立并维持主动脉壁的氧化失衡。这些酶促与线粒体机制形成层级式氧化还原级联，其中NOX激活破坏一氧化氮（NO）信号，促进eNOS解偶联，并最终放大线粒体ROS生成。
2.1 TAD中的ROS生成机制
ROS是一组细胞代谢副产物中的高活性化学中间体，包括超氧阴离子（O2•−）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（•OH）及过氧亚硝基（ONOO−），在TAD发展中显著升高。疾病起始阶段，主动脉中膜超氧化物歧化酶（SOD）表达下降及丙二醛（MDA）水平升高，提示抗氧化防御受损及氧化损伤加重。主动脉壁内的驻留内皮细胞与血管平滑肌细胞是ROS的主要内源性来源，主要通过NOX同工型（NOX1、NOX2、NOX4）、iNOS、线粒体ETC泄漏及eNOS解偶联产生。实验模型中，敲除ROS生成酶（NOX-1、iNOS及p47phox）可减轻高血压诱导的血管壁损伤。NOX酶是主动脉疾病中血管ROS的主导上游来源，在Ang Ⅱ输注小鼠中，主动脉血管O2•−生成增加约2–3倍，该反应在p47phox缺陷动物中几乎消失；人类胸主动脉瘤患者中，循环及组织中NOX2活性标志物显著升高，支持病变主动脉壁中NOX驱动的氧化应激增强。NOX1/2/4激活位于二氢叶酸还原酶缺乏的上游，并与主动脉H2O2生成增加及动脉瘤进展相关。eNOS正常通过生成NO保护血管，但四氢生物蝶呤（BH4）丢失会导致酶解偶联并向O2•−生成转变，促进内皮功能障碍并增加主动脉壁氧化负荷。叶酸补充可改善eNOS偶联并减轻血管损伤。NOX激活与eNOS解偶联产生的持续氧化应激进一步增加线粒体ETC泄漏，使线粒体从ROS靶点转变为氧化损伤的主动放大器。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）作为连接线粒体活性与细胞能量需求及抗氧化能力的中心转录调节因子，通过激活核因子红细胞2相关因子1和2（Nrf1和Nrf2）促进SOD与谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）等抗氧化酶表达，增强抗氧化防御。TAD患者动脉瘤及夹层主动脉组织中PGC-1α表达降低，ECM相关糖蛋白Fibulin-4缺失可通过TGF-β抑制PGC-1α转录，进一步加剧氧化应激。因此，NOX激活、eNOS解偶联与线粒体功能障碍构成相互依存的氧化还原级联，而非孤立的ROS来源，共同推动TAD中的内皮损伤与中膜退变。
2.2 ROS介导的TAD炎症加剧
在TAD中，炎症激活是主动脉壁失稳、假腔扩张及血栓形成的主要驱动力，且该过程受过量ROS生成的严密调控。除内皮细胞与血管平滑肌细胞作为ROS的重要内源性来源外，浸润免疫细胞在疾病进展中提供动态调节的额外ROS来源。过量ROS激活多个氧化还原反应性转录程序，包括核因子-κB（NF-κB）与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，破坏内皮紧密连接，上调黏附分子并促进促炎介质释放，从而促进免疫细胞招募与浸润。氧化应激还通过激活MMP-2与MMP-9促进主动脉ECM的蛋白水解重塑，产生的生物活性基质片段进一步强化夹层主动脉壁内的炎症信号。
ROS介导的炎症放大源于主动脉壁内多种免疫细胞的协同作用。巨噬细胞通过NOX依赖的ROS生成及线粒体功能障碍显著增加局部氧化负荷，增强细胞因子释放与基质降解。中性粒细胞迅速招募至夹层部位，通过中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成加重中膜损伤并维持炎症。适应性免疫细胞如T淋巴细胞亦存在于人类及实验性TAD病变中，可能通过氧化还原敏感的细胞因子信号塑造炎症微环境。ROS驱动的炎症信号可分为细胞因子、趋化因子、干扰素（IFN）及集落刺激因子（CSF）家族，共同促进血管壁失稳。白介素-1β（IL-1β）在猪TAD模型及Stanford A型TAD患者中浓度升高，与疾病严重程度相关，其通过激活MMP-2与MMP-9驱动ECM失稳，并可增强NOX活性以增加ROS生成。IL-33在ROS诱导的凋亡中被动释放，作为警报素成为TAD的新型生物标志物，氧化修饰可进一步改变其活性。IL-10则可能通过抑制NOX激活与NF-κB信号对抗氧化应激。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在TAD患者中血清水平升高，与VSMC凋亡及不良预后相关，并可诱导线粒体功能障碍导致氧化还原失衡。趋化因子CCL-2、CCL-3、CXCL-1及CXCL-5促进炎性白细胞向夹层主动脉壁招募，增强氧化损伤、MMP表达及中膜失稳。IFN-γ可通过激活巨噬细胞中NOX上调ROS合成，促进巨噬细胞活化及基质降解酶表达。多集落刺激因子（multi-CSF）与粒细胞-巨噬细胞CSF（GM-CSF）通过JAK/STAT通路放大ROS信号，维持髓系细胞活化与ROS生成，进一步加剧ECM降解与VSMC损伤。综上，过量ROS激活炎症信号，扩大细胞因子与趋化因子网络，并招募先天与适应性免疫细胞，加速ECM降解、促进VSMC损伤并破坏中膜结构，直接推动TAD中假腔扩张与主动脉壁衰竭。
2.3 ROS介导的主动脉壁结构恶化
在TAD发生发展中，营养血管供血不足引发的炎症刺激导致ROS过度累积，造成氧化应激。这种缺血与氧化损伤降低中膜完整性，增加对剪切应力的易感性，进一步提高假腔形成与血管破裂风险。TAD初始阶段，ROS驱动的ECM紊乱促进胶原与弹性蛋白降解，损害主动脉壁稳定性。MMPs是肌成纤维细胞分泌的关键基质降解酶，ROS诱导肌成纤维细胞过度活化，导致MMPs过表达并加剧ECM降解。此外，ROS通过转录水平激活氧化还原敏感信号级联增强MMP-2与MMP-9基因转录，通过microRNA网络调控MMP的转录后表达，并通过ONOO−等ROS氧化修饰金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）增加潜伏态pro-MMPs的分泌。这些ROS驱动的调控共同加速主动脉壁分层。TAD进展过程中，氧化应激促进VSMCs向合成表型转变，参与血管重塑，尤其在Ang Ⅱ相关高血压应激与NOX活性增强的背景下。NOX1来源的ROS激活VSMCs中MAPK信号，增强VSMC增殖与迁移，并损害fibulin-4相关的基质稳定性；NOX2促进Ang Ⅱ诱导的高血压与中膜增厚；VSMC特异性NOX4敲除可减少弹性纤维断裂并延缓MFS小鼠主动脉扩张。因此，ROS介导的结构恶化在多个层面运作：营养血管损伤促进外膜中膜缺血与氧化应激，ROS驱动MMPs活化加速胶原与弹性蛋白降解，NOX依赖的氧化还原信号在高血压应激下重塑VSMC表型并促进血管重塑，共同将氧化还原失衡与进行性主动脉壁失稳及夹层、破裂风险联系起来。
2.4 ROS介导的风险因素与TAD的联系机制
多种遗传、生活方式及代谢风险因素促进TAD发展，且多汇聚于氧化应激。长期吸烟与高血压通过诱导血管损伤与血流动力学应力显著增加TAD风险；高脂血症与高血糖等代谢紊乱通过动脉粥样硬化、慢性炎症、内皮功能障碍及氧化应激促进TAD进展。MFS是由FBN1突变引起的遗传病，该基因缺陷增加主动脉壁对机械负荷的易感性，患者Sirt3与Nrf2活性受损，导致抗氧化防御能力下降及ROS过度累积。Sirt3缺乏损害线粒体功能并减少ROS清除，Nrf2功能障碍下调SOD2与过氧化氢酶等抗氧化酶，进一步加剧氧化应激。升高的ROS水平增强VSMC凋亡、通过MMP活化促进ECM降解并放大炎症反应，共同促进MFS患者的TAD进展。高血压增加血管剪切应力及VSMC机械应力，Ang Ⅱ促进NOX激活并增加ROS生成，ROS进而促进VSMC增殖并激活JAK-STAT通路，放大Ang Ⅱ的高血压效应，推动TAD发生发展。高脂血症通过脂质过氧化、触发炎症反应及增强氧化应激增加血管ROS生成，低密度脂蛋白（LDL）更易被氧化修饰，激活NOX并放大ROS生成；脂质过氧化副产物通过刺激ROS生成进一步增强氧化应激，并显著加重线粒体功能障碍，损伤内皮功能。高血糖则通过晚期糖基化终末产物（AGEs）形成及线粒体过载增加ROS生成，过剩还原当量促进ETC电子泄漏并增加线粒体ROS累积，加剧ECs与VSMCs的氧化还原失衡，促进中膜退变。这些发现表明，异质性遗传、血流动力学及代谢风险因素通过NOX激活、线粒体功能障碍及抗氧化防御受损，汇聚于TAD中共同的氧化还原失衡机制，推动内皮功能障碍、VSMC损伤、炎症放大及基质降解，最终导致主动脉壁失稳。
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ROS在TAD中的调控机制
ROS调控在TAD中通过转录、表观遗传及代谢等多层机制实现，协调ROS生成、抗氧化应答及氧化还原敏感信号，影响血管炎症、线粒体功能及细胞命运决定。
3.1 转录调控
ROS通过氧化还原敏感转录因子及上游信号调节血管基因表达。NF-κB是ROS驱动血管炎症最具特征的转录中介，过量ROS增强TNF-α及Toll样受体家族（TLR4）相关炎症信号，进而激活NF-κB，驱动IL-1β与TNF-α等促炎介质表达，放大炎症级联。MAPK信号通路（尤其是c-Jun N-末端激酶（JNK）与ERK）作为ROS反应性上游激酶通路，参与ROS相关应激反应，包括凋亡与炎症激活。ROS还通过Keap1-Nrf2-抗氧化反应元件（ARE）轴调控抗氧化基因表达，氧化应激下Nrf2与Keap1解离并转位入核，激活HO-1、NQO1及SOD等抗氧化基因。在BAPN处理小鼠中，Nrf2激活可减轻TAD进展。AMP活化蛋白激酶（AMPK）与氧化还原平衡密切相关，氧化应激下AMPK激活促进代谢适应以维持NADPH可用性，并调节脂肪酸合成与氧化，从而影响细胞氧化还原平衡。
3.2 表观遗传调控
氧化应激还涉及DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控等表观遗传机制。辅激活因子相关精氨酸甲基转移酶1（CARM1）介导的发动蛋白相关蛋白1（DRP1）修饰与线粒体分裂及ROS放大相关。组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）通过增强Keap1对Nrf2的抑制削弱抗氧化应答，而内皮SIRT1活性可减轻ROS诱导的细胞损伤。microRNAs（miRNAs）与ROS相互作用调节氧化应激损伤，如miR-21通过NF-κB通路促进SMC增殖，miR-195通过MFN2损害线粒体调节并加重氧化应激，miR-200c促进内皮细胞衰老与凋亡，miR-145则通过抑制炎症与凋亡对抗氧化损伤。长链非编码RNA（lncRNAs）如MALAT1与H19可能通过影响染色质可及性及转录调控参与氧化还原平衡。此外，ROS还可通过组蛋白乙酰化与甲基化等染色质修饰重塑表观遗传景观，强化促炎与促氧化转录程序。
3.3 ROS介导的代谢重编程
氧化应激重塑TAD中ECs与VSMCs的代谢适应。ROS升高促进线粒体膜与DNA损伤，损害氧化磷酸化并进一步增加线粒体ROS累积。VSMCs倾向于减少脂肪酸氧化并增加糖酵解依赖，ECs则在线粒体损伤与脂质累积背景下增强糖酵解活性。这些代谢变化促进脂质过氧化、谷胱甘肽耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，增加铁死亡易感性并导致中膜退变。急性TAD期间全身应激反应可促进一过性高血糖与胰岛素信号受损，持续炎症与ROS累积进一步加重胰岛素抵抗与脂质代谢障碍。葡萄糖代谢异常促进AGEs累积，激活RAGE–MAPK信号并破坏内皮稳态，增加糖酵解通量还可提高二酰甘油（DAG）水平并激活蛋白激酶C（PKC）信号，促进内皮功能障碍与MMP表达。脂质代谢紊乱则通过抑制脂肪酸氧化及脂质中间体累积促进脂毒性、内皮功能障碍及线粒体ROS生成，糖化或氧化LDL损害线粒体功能并激活凝集素样氧化LDL受体-1（LOX-1）相关内皮信号，加剧氧化血管损伤。
3.4 ROS介导的细胞命运调控
ROS在细胞命运决定中起核心作用，包括凋亡、自噬、铁死亡、线粒体自噬及VSMC表型调节。短暂氧化应激下，调控性凋亡可清除不可逆损伤的血管细胞；持续ROS暴露则导致过度凋亡，引起中膜细胞丢失与结构弱化。ROS驱动的脂质过氧化生成反应性醛类，破坏线粒体膜完整性，促进细胞色素c释放并激活半胱天冬酶依赖性凋亡，还可诱导内质网（ER）应激进一步放大VSMC凋亡。自噬是溶酶体介导的保护性途径，但在TAD过度氧化应激下失调，脂质过氧化产物如4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE）可通过MAPK、PI3K/AKT及PKC等通路诱导自噬，中等缺氧或氧化条件下ROS激活AMPK并抑制mTOR以促进适应性自噬，但脂质过氧化过度时，4-HNE与肝激酶B1（LKB1）形成抑制复合物，抑制LKB1–AMPK轴并恢复mTOR活性，使自噬转向失代偿过程。铁死亡是一种铁依赖的脂质氧化性细胞死亡形式，线粒体功能障碍、谷胱甘肽（GSH）耗竭、GPX4失活及酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）介导的脂质重塑增加其易感性，铁累积进一步加速ROS生成，促进VSMC与内皮铁死亡并导致中膜退变与假腔扩张。线粒体自噬作为选择性清除受损线粒体的过程，过量ROS会破坏该监控系统，导致功能失调线粒体累积、持续mtROS生成及线粒体危险信号释放，促进VSMC凋亡、表型调节及ECM退变。ROS还驱动VSMC表型调节，降低收缩标志物表达并促进合成与促炎表型，增加基质降解，该过程由MAPK、Ang Ⅱ–NOX1/NOX4及NF-κB等氧化还原敏感通路介导。
3.5 ROS靶向治疗策略
ROS靶向治疗主要包括四类：抑制ROS生成、增强ROS清除、调节ROS相关信号通路及代谢调控。抑制NOX酶是首要策略，选择性NOX1/4抑制剂、基因敲除及天然化合物如Setanaxib（GKT137831）、lancemaside A（LMA）与senkyunolide I（SEI）可在实验中减轻NOX介导的氧化应激。增强抗氧化能力包括SOD模拟物如MnTBAP，以及多酚类化合物如白藜芦醇，后者在BAPN诱导TAD模型及MFS模型中显示出改善内皮功能、降低NOX活性、减少MMP表达及降低主动脉扩张与夹层发生率的作用。维生素C与NAD+前体（NMN、NR）也可恢复eNOS活性并促进ROS清除。靶向下游信号通路包括调节MAPK、NF-κB、JNK信号及AGE-RAGE与PKC–Egr1信号，以减轻炎症与ECM降解，MMP抑制也是重要策略。代谢调控方面，AMPK激活（如二甲双胍）在实验研究中显示保护作用，抑制巨噬细胞HIF-1α激活及调节酮体代谢（如3-羟基丁酸补充或生酮饮食）也被认为是潜在辅助手段。
目前大多数ROS靶向干预仅获体外与动物模型支持，TAD直接临床证据有限，其可重复性与转化相关性因模型、疾病阶段及靶标而异。ROS相关生物标志物可用于风险分层与疾病监测，但多为系统性氧化应激指标，尚无法指导治疗决策。临床应用面临生物利用度低、剂量反应关系不确定、缺乏来源特异性、缺乏病灶靶向递送系统及有效氧化生物标志物等挑战，非选择性ROS清除可能同时干扰生理信号与病理氧化应激。
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结论
TAD是一种高致死性血管疾病，ROS失调通过内皮损伤、炎症放大、ECM降解及VSMC功能障碍推动疾病进展。ROS不仅是细胞应激副产物，更是整合炎症信号、氧化还原敏感转录与表观遗传程序、代谢重编程及细胞命运通路的核心调节因子，为理解遗传缺陷、代谢紊乱、血流动力学应激及环境暴露等异质性风险因素如何汇聚于氧化还原失衡导致主动脉壁失稳提供了统一框架。当前ROS靶向策略包括抑制ROS生成酶、增强抗氧化系统、调节ROS相关信号通路及纠正代谢重编程，旨在恢复氧化还原稳态并维持血管稳定。然而，临床转化仍面临诸多挑战，包括缺乏疾病特异性、靶向性不足及氧化还原生物学本身的双重功能特性。未来研究应聚焦于建立可靠的氧化还原相关生物标志物、开发来源与阶段特异性的调控策略、阐明ROS在夹层主动脉壁内的时空异质性，并结合人类TAD组织与实验模型定义特异性机制，以提升转化价值。在临床实践中，ROS靶向策略最可能作为现有手术与血流动力学管理的辅助治疗，而非独立替代方案。
