马纳兹·哈希米皮尔（Mahnaz Hashemipour）|阿里·凯万卢（Ali Keivanloo）|穆罕默德·巴赫拉德（Mohammad Bakherad）|侯赛因·阿加莫拉埃（Hossein Aghamollaei）
伊朗沙赫鲁德科技大学（Shahrood University of Technology）化学系，沙赫鲁德 36199-95161
**摘要**
本研究报道了通过铜催化的点击反应（click reaction）合成了源自喹唑啉（quinazoline）和1,2,3-三唑（1,2,3-triazoles）的新型杂化分子。喹唑啉-4-酮-2-硫醇（quinazoline-4-one-2-thione）和喹唑啉-2,4-二酮（quinazoline-2,4-dione）与3-溴丙-1-炔（3-bromoprop-1-yne）的反应生成了单取代和双取代的喹唑啉衍生物。在乙二醇/二甲基亚砜（EtOH/DMF）混合溶剂中，使用乙酸铜（copper(II) acetate）和抗坏血酸钠（sodium ascorbate）作为催化剂，炔基化的喹唑啉衍生物与各种芳基叠氮化物（aryl azides）进行点击反应，成功制备出了所需的高产率的单和双1,2,3-三唑基喹唑啉骨架杂化分子。这些化合物的抗菌性能通过CLSI标准和肉汤稀释法（Broth microdilution method）进行了评估。最小抑制浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC）的测定表明，这些化合物在抗生素开发方面具有潜在应用价值。
**1. 引言**
杂化化合物是结合两种或更多药理结构的合成骨架，可作为增强生物活性化合物效果的关键试剂。这类新型杂化物具有多种优势，包括通过自协同作用提高效力、降低药物耐药性风险、改善药代动力学特性以及减少毒性副作用。大量研究致力于开发具有多种生物活性的杂化化合物。例如：具有抗肺癌活性的喹唑啉-吗啉杂化物[1]；含有1,2,3-三唑和糖苷结构的喹唑啉-4-酮衍生物，具有EGFR和VEGFR-2抑制活性[2]；含有磺酰胺基团的1,2,3-三唑和1,3,4-氧二唑杂化物，可作为组织蛋白酶B（cathepsin B）抑制剂[3]；以及具有抗炎、抗凝血和抗真菌活性的香豆素-磺酰胺杂化物[5]。
喹唑啉和喹唑啉酮衍生物在药物化学中引起了广泛关注，因为它们作为新型候选药物的潜力巨大。这些化合物是合成多种生理重要和药理价值分子的基石[6]。它们展现出多种生物活性，包括降压[7]、抗菌[8]、抗炎[9]、抗溃疡[10]、抗菌[11]和抗癌[12]作用。喹唑啉骨架杂化物表现出较低的不良反应和更高的治疗效果，使其成为进一步治疗应用研究的有希望的候选者[13]。
点击化学（click chemistry）是一种高效的方法，能够快速连接两个分子，同时产生高产率并减少副产物的生成。铜催化的叠氮-炔环加成反应（CuAAC）是点击化学中最著名的例子，可实现1,4-双取代的1,2,3-三唑的区域选择性合成。这类1,2,3-三唑衍生物在材料化学、生物科学和医学等多个领域被广泛用作功能性构建块[14]。1,2,3-三唑是一种多功能且具有重要价值的骨架结构，近年来在药物化学、农用化学和材料科学中的应用日益增多[15]。过去几十年中，大量科学文献记录了1,2,3-三唑核心在开发抗白色念珠菌（Candida albicans）药物中的广泛应用[16]。研究表明，含有1,2,3-三唑的杂化化合物通过ROS介导的机制对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有广谱抗菌活性，导致代谢紊乱和膜完整性受损。此外，将1,2,3-三唑结构与现有抗生素通过分子杂交结合可增强抗菌效力，优于简单的组合疗法[17]。
在众多有前景的策略中，含有1,2,3-三唑结构的分子杂化物因其简单的合成方法、广泛的结构多样性、可调的功能性和良好的生物相容性而成为有吸引力的候选者。此前，我们已开发出通过铜催化的叠氮-炔环加成（CuAAC）[19]、[20]、[21]或钯催化的CC键形成[23]、[24]、[25]、[26]高效合成新型杂环化合物的方案。本研究重点利用CuAAC反应合成了与喹唑啉骨架相连的1,2,3-三唑杂化物。
**2. 结果与讨论**
鉴于现有研究证明含有喹唑啉核、硫原子和三唑环的化合物对病原体具有抗菌活性和抑制潜力[20]、[27]、[28]，本研究专注于合成结构类似的衍生物，并特别评估了这些化合物对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S. aureus）的抗菌效果。喹唑啉和1,2,3-三唑化合物及其衍生物在制药和材料科学领域的重要性已有充分文献记载。在本研究中，我们利用铜(I)催化的点击反应合成了结合喹唑啉和1,2,3-三唑结构的新型杂化分子（图1）。
**合成目标杂化化合物的起始材料**是根据文献[2]、[29]、[30]、[31]中报道的反应制备的。2-硫氧-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮（2-thioxo-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one）和喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮（quinazoline-2,4(1H,3H)-dione）与3-溴丙-1-炔（3-bromoprop-1-yne）在适当碱的存在下反应，生成了单丙炔基化和双丙炔基化的喹唑啉衍生物，包括2-(prop-2-yn-1-ylthio)喹唑啉-4(3H)-酮（4）、3-(prop-2-yn-1-yl)-2-(prop-2-yn-1-ylthio)喹唑啉-4(3H)-酮（5）、1-(prop-2-yn-1-yl)-2-(prop-2-yn-1-ylthio)喹唑啉-4(1H)-酮（6）和1,3-二(prop-2-yn-1-yl)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮（7）（见图1）。
**反应条件优化**
为了优化反应条件，选择了1,3-二(prop-2-yn-1-yl)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮（7）与4-硝基叠氮苯（4-nitroazidobenzene, 8a）在铜盐催化剂存在下的铜(I)催化点击反应作为模型反应（见图2）。系统地改变了溶剂、催化剂类型、催化剂用量、温度以及是否添加配体等参数，最终获得了较高产率（见表1）。
**抗菌活性评估**
使用CLSI标准评估了这些化合物的抗菌效果。在11种化合物中，有7种（9a–9d, 10a, 10b, 11b）对金黄色葡萄球菌表现出抗菌活性。其中，化合物9a、9c和9d的MIC值最低（125 μg/mL），显示出优异的抗菌活性。
**3. 结论**
本研究成功合成了基于喹唑啉骨架的单和双1,2,3-三唑杂化分子，采用铜催化的叠氮-炔环加成反应。通过FT-IR、1H NMR、13C NMR和质谱等光谱数据确认了1,2,3-三唑环在杂化化合物中的形成。实验表明，这些化合物对金黄色葡萄球菌具有显著的抗菌效果。其中，化合物9a、9c和9d的抗菌活性尤为突出。
**4. 实验**
所有起始材料均购自Merck、Acros和Fluka公司，无需进一步纯化即可使用。熔点使用Electrothermal 9200仪器测定，未进行校正。傅里叶变换红外（FT-IR）光谱在WQF-510A Rayleigh光谱仪上记录（波数范围：400–4000 cm⁻¹）。1H和13C NMR光谱在Bruker DRX-300 Avance光谱仪上使用DMSO-d₆作为内标进行测量。反应通过硅胶板（100目颗粒大小）上的薄层色谱（TLC）监测，检测方法为紫外光，所用溶剂均购自Merck公司。质谱数据由Agilent Technologies 5975C光谱仪获得。**抗菌活性测定**
临床分离的金黄色葡萄球菌在Mueller-Hinton肉汤中培养，并于37°C下过夜孵育。每种化合物均溶解在DMSO中以制备测试溶液。将细菌悬浮液调整至适当的浓度后加入96孔板中，然后向孔中依次加入化合物的二级稀释液。将平板在37°C下孵育24小时。通过使用Bio-Rad UV/Vis分光光度计（美国）测量600 nm处的吸光度来确定细菌生长抑制情况。为了确定最小杀菌浓度（MBC），从最小抑菌浓度（MIC）孔中取20 μL液体以及两个更高浓度的液体接种到Mueller-Hinton琼脂上，并在37°C下过夜孵育。未出现菌落的最低浓度被指定为MBC。环丙沙星被用作参考药物。
**5. 实验程序**
**5.1. 3-(prop-2-yn-1-yl)-2-(prop-2-yn-1-ylthio)quinazolin-4(3H)-one (5) 和 1-(prop-2-yn-1-yl)-2-(prop-2-yn-1-ylthio)quinazolin-4(1H)-one (6) 的合成**
向2-(prop-2-yn-1-ylthio)quinazolin-4(3H)-ene (1 mmol)（4）和碳酸钾（2.5 mmol）的DMF（3 mL）混合物中加入丙炔基溴（1.5 mmol）（3）。在室温下搅拌反应混合物12小时。去除溶剂后，用清水洗涤所得残留物并干燥。所得固体用正己烷萃取，得到纯形式的化合物（5）和（6）。
**5.1.1. 3-(prop-2-yn-1-yl)-2-(prop-2-yn-1-ylthio)quinazolin-4(3H)-one (5)**
白色固体（产率35%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 3.18（t，J = 2.4 Hz，1H，CH），3.71（t，J = 2.4 Hz，1H，CH），4.11（d，J = 2.4 Hz，2H，CH2），5.28（d，J = 2.4 Hz，2H，CH2），7.60（td，J = 7.8 Hz，1H，ArH），7.79（d，J = 8.4 Hz，1H，ArH），7.93（td，J = 8.4 Hz，1.2 Hz，1H，ArH），8.08（d，J = 8.1 Hz，1H，ArH）ppm。13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：19.3（CH2），55.5（CH2），73.8（alkyne），78.7（alkyne），79.1（alkyne），80.7（alkyne），113.7，123.9，126.5，127.1，135.4，151.5，164.6，165.0（C=O）ppm；IR（KBr）：3178（acetylenic CH），3055，2925，2121（CC），1682（C=O），1614，1556，1491，1414，1336，1288，1163，1099 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 245.1。C14H10N2OS的理论计算值：C 66.12；H 3.96；N 11.02；S 12.61%。实际测定值：C 66.05；H 3.90；N 10.59；S 12.55%。
**5.1.2. 1-(prop-2-yn-1-yl)-2-(prop-2-yn-1-ylthio)quinazolin-4(1H)-one (6)**
白色固体（产率55%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 3.27（t，J = 2.4 Hz，1H，CH），3.42（t，J = 2.4 Hz，1H，CH），4.21（d，J = 2.4 Hz，2H，CH2），4.87（d，J = 1.8 Hz，2H，CH2），7.49（t，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.58（d，J = 8.1 Hz，1H，ArH），7.79（t，J = 7.2 Hz，1H，ArH），8.10（d，J = 7.5 Hz，1H，ArH）ppm。13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：20.8（CH2），33.5（CH2），74.7（alkyne），75.8（alkyne），77.9（alkyne），79.5（alkyne），119.0，126.5，126.9，127.0，135.5，146.9，154.9，160.3（C=O）ppm；IR（KBr）：3292（acetylenic CH），3226（CO），1668（CO），1604（CO），1552（CO），1469（CO），1338（CO），1234（CO），1167（CO），1024 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 245.1。C14H10N2OS的理论计算值：C 66.12；H 3.96；N 11.02；S 12.61%。实际测定值：C 66.05；H 3.90；N 10.59；S 12.55%。
**5.2. 双（三唑）-喹唑啉衍生物杂化化合物（9a–9d, 11a–11d 和 12）的合成**
向二（丙炔基）喹唑啉衍生物（5–7，或1 mmol）和芳香族叠氮化物（2 mmol）的EtOH/DMF（3 mL）混合物中加入醋酸铜（10 mol%）和抗坏血酸钠（20 mol%）。在70°C下搅拌反应混合物，直至起始材料消失（通过薄层色谱监测）。反应完成后，过滤沉淀物并用水/氨混合物（1:1，5 mL）洗涤。用正己烷/乙酸乙酯混合物（1:3）洗涤沉淀物以获得纯产品。
**5.2.1. 1,3-bis((1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (9a)**
橙色固体（产率90%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 5.39（s，2H，CH2），δ 5.58（s，2H，CH2），7.36（t，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.69（d，J = 8.4 Hz，1H，ArH），7.82（t，J = 7.2 Hz，1H，ArH），8.13–8.21（m，5H，ArH），8.38–8.42（m，4H，ArH），8.94（s，1H，三唑环），8.98（s，1H，三唑环）ppm。13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：37.3（CH2），115.4，115.7，120.9，121.0，122.3，122.7，122.7，123.7，125.9，126.0，128.6，136.0，140.0，141.1，141.3，144.8，145.4，147.0，147.2，150.6，161.4（CO）ppm；IR（KBr）：3087，2985，1705，1662（CO），1604（CO），1525（CO），1483（CO），1340（CO），1338（CO），1234（CO），1167（CO），1024 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 566.1。C26H18N10O6的理论计算值：C 55.13；H 3.20；N 24.73%。实际测定值：C 55.18；H 3.15；N 24.70%。
**5.2.2. 1,3-bis((1-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (9b)**
黄色固体（产率67%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 5.39（s，2H，CH2），δ 5.56（s，2H，CH2），7.33（t，J = 6.6 Hz，1H，ArH），7.66–7.84（m，4H，ArH），8.11（d，J = 6.9 Hz，1H，ArH），8.25–8.34（m，4H，ArH），8.63（s，2H，ArH），8.96（s，1H，三唑环）ppm。13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：37.3（CH2），114.9，115.4，115.6，122.3，122.4，122.7，122.8，123.4，123.5，123.7，123.9，126.3，128.6，131.8，136.0，137.4，137.6，140.0，144.5，144.2，145.2，148.8，150.6，161.4（CO）ppm；IR（KBr）：3093，1705（CO），1660（CO），1608（CO），1533（CO），1483（CO），1402（CO），1350（CO），1346（CO），1167（CO），1045 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 566.1。C26H18N10O6的理论计算值：C 55.18；H 3.15；N 24.70%。实际测定值：C 55.18；H 3.15；N 24.70%。
**5.2.3. 1,3-bis((1-(2-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (9c)**
浅黄色固体（产率65%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 5.39（s，2H，CH2），δ 5.58（s，2H，CH2），7.36（t，J = 7.2 Hz，1H，ArH），7.69（d，J = 8.4 Hz，1H，ArH），7.83–8.21（m，10H，ArH），8.65（s，1H，三唑环）ppm。13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：37.2（CH2），115.5，115.6，122.3，122.4，122.7，122.8，123.4，123.5，123.7，123.9，126.3，128.6，131.8，136.0，137.4，137.6，140.0，144.5，144.2，144.4，145.2，148.8，150.6，161.4（CO）ppm；IR（KBr）：3092（CO），1707（CO），1664（CO），1608（CO），1533（CO），1483（CO），1400（CO），1350（CO），1045 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 566.1。C26H18N10O6的理论计算值：C 55.18；H 3.15；N 24.70%。实际测定值：C 55.18；H 3.15；N 24.70%。
**5.2.4. 1,3-bis((1-(4-chloro-3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)quinazoline-2,4-(1H,3H)-dione (9d)**
浅橙色固体（产率85%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 5.38（s，2H，CH2），5.56（s，2H，CH2），7.35（t，J = 7.2 Hz，1H，ArH），7.68（d，J = 8.1 Hz，1H，ArH），7.81（t，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.96（d，J = 8.7 Hz，2H，ArH），8.13（d，J = 7.8 Hz，1H，ArH），8.63（s，2H，ArH），8.89（s，1H，三唑环）ppm。13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：37.2（CH2），37.3（CH2），115.4，115.5，115.6，122.4，122.8，122.7，122.4，123.7，123.5，123.9，126.3，128.6，131.8，136.0，137.4，140.0，144.5，144.2，144.4，145.2，148.8，150.6，161.4（CO）ppm；IR（KBr）：3095（CO），1709（CO），1662（CO），1608（CO），1533（CO），1483（CO），1402（CO），1350（CO），1045 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 566.1。C26H16Cl2N10O6的理论计算值：C 55.15；H 2.54；N 2.49；N 22.04%。实际测定值：C 55.18；H 3.15；N 24.04%。
**5.2.5. 1-((1-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(((1-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(1H)-one (11a)**
浅黄色固体（产率60%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.74（s，2H，CH2），5.49（s，2H，CH2），7.49–7.90（m，5H，ArH），8.14（d，J = 7.8 Hz，2H，ArH），8.29–8.40（m，4H，ArH），8.66（s，1H，ArH），8.93（s，1H，三唑环）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：26.89（CH2），60.2（CH2），115.1（CH2），115.2（CH2），119.4（CH2），122.5（CH2），123.2（CH2），123.6（CH2），126.4（CH2），126.5（CH2），126.7（CH2），127.1（CH2），131.9（CH2），131.6（CH2），134.7（CH2），134.8（CH2），144.2（CH2），144.4（CH2），145.2（CH2），148.8（CH2），150.6（CO）ppm；IR（KBr）：3095（CO），1674（CO），1662（CO），1610（CO），1541（CO），1487（CO），1404（CO），1352（CO），1043 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 582.1。C26H18N10O5S的理论计算值：C 53.61；H 3.11；N 24.04；S 5.50%。实际测定值：C 53.57；H 3.09；N 24.01；S 5.44%。
**5.2.6. 1-((1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(((1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(1H)-one (11b)**
橙色固体（产率78%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.74（s，2H，CH2），5.48（s，2H，CH2），7.51（t，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.74（d，J = 7.8 Hz，1H，ArH），7.83–7.93（m，7H，ArH），8.14（d，J = 7.5 Hz，1H，ArH），8.21（d，J = 7.8 Hz，2H，ArH），8.72（s，1H，三唑环）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：26.9（CH2），34.6（CH2），75.8（CH2），119.3（CH2），125.4（CH2），125.7（CH2），125.9（CH2），126.6（CH2），126.7（CH2），127.0（CH2），127.9（CH2），129.4（CH2），129.5（CH2），131.5（CH2），131.6（CH2），134.7（CH2），134.8（CH2），144.1（CH2），144.4（CH2），147.3（CH2），144.8（CH2），150.6（CO）ppm；IR（KBr）：3095（CO），1676（CO），1612（CO），1539（CO），1471（CO），1471（CO），1352（CO），1487（CO），1161（CO），1043 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 582.1。C26H18N10O5S的理论计算值：C 53.61；H 3.11；N 24.04；S 5.50%。实际测定值：C 53.57；H 3.09；N 24.01；S 5.44%。
**5.2.7. 1-((1-(2-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(((1-(2-nitrophenyl)-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(11c)**
浅黄色固体（产率83%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.75（s，2H，CH2），5.48（s，2H，CH2），7.51（t，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.74（d，J = 7.8 Hz，1H，ArH），7.83–7.93（m，7H，ArH），8.14（d，J = 7.5 Hz，1H，ArH），8.21（d，J = 7.8 Hz，2H，ArH），8.63（s，1H，三唑环）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：26.9（CH2），34.6（CH2），75.8（CH2），119.3（CH2），125.4（CH2），125.7（CH2），125.9（CH2），126.0（CH2），126.7（CH2），127.0（CH2），127.9（CH2），129.4（CH2），129.5（CH2），131.5（CH2），131.6（CH2），134.7（CH2），134.8（CH2），144.1（CH2），144.4（CH2），147.3（CH2），145.2（CH2），148.8（CH2），150.6（CO）ppm；IR（KBr）：3093（CO），1664（CO），1612（CO），1539（CO），1471（CO），1483（CO），1400（CO），1350（CO），1043 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 582.1。C26H18N10O5S的理论计算值：C 53.61；H 3.11；N 24.04；S 5.50%。实际测定值：C 53.57；H 3.09；N 24.01；S 5.44%。
**5.2.8. 1-((1-(4-chloro-3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(((1-(4-chloro-3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(1H)-one (11d)**
黄色固体（产率80%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.73（s，2H，CH2），5.56（s，2H，CH2），7.35（t，J = 7.2 Hz，1H，ArH），7.68（d，J = 8.1 Hz，1H，ArH），7.81（t，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.96（d，J = 8.7 Hz，2H，ArH），8.13（d，J = 7.8 Hz，1H，ArH），8.63（s，2H，三唑环）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：37.2（CH2），37.3（CH2），115.4（CH2），115.5（CH2），117.3（CH2），117.4（CH2），122.4（CH2），122.8（CH2），123.7（CH2），125.0（CH2），125.1（CH2），125.9（CH2），126.4（CH2），126.7（CH2），133.4（CH2），136.1（CH2），140.0（CH2），144.6（CH2），144.8（CH2），145.2（CH2），148.4（CH2），150.6（CO）ppm；IR（KBr）：3095（CO），1662（CO），1610（CO），1541（CO），1487（CO），1404（CO），1352（CO），1043 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 634.0。C26H16Cl2N10O6的理论计算值：C 49.15；H 2.54；N 22.04%。实际测定值：C 49.10；H 2.49；N 22.02%。
**5.2.5. 1-((1-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(((1-(3-nitrophenyl)-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(1H)-one (11a)**
浅黄色固体（产率60%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.74（s，2H，CH2），5.49（s，2H，CH2），7.49–7.90（m，5H，ArH），8.14（d，J = 7.8 Hz，2H，ArH），8.29–8.40（m，4H，ArH），8.66（s，1H，ArH），8.69（s，1H，三唑环）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：26.89（CH2），60.2（CH2），115.1（CH2），115.2（CH2），119.4（CH2），122.5（CH2），123.2（CH2），123.6（CH2），126.4（CH2），126.5（CH2），126.7（CH2），127.1（CH2），131.9（CH2），132.0（CH2），135.4（CH2），135.6（CH2），137.5（CH2），144.0（CH2），144.7（CH2），147.1（CH2），147.3（CH2），147.1（CH2），147.3（CH2），156.0（CO）ppm；IR（KBr）：3095（CO），1674（CO），1608（CO），1533（CO），1471（CO），1550（CO），1471（CO），1340（CO），1159 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 582.1。C26H18N10O5S的理论计算值：C 53.61；H 3.11；N 24.04；S 5.50%。实际测定值：C 53.57；H 3.09；N 24.01；S 5.44%。
**5.2.6. 1-((1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(((1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(11b)**
橙色固体（产率78%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.74（s，2H，CH2），5.48（s，2H，CH2），7.51–7.86（m，4H，ArH），8.12–8.19（m，4H，ArH），8.39–8.44（m，4H，ArH），9.01（s，2H，三唑环）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：26.8（CH2），36.7（CH2），119.4（CH2），121.0（CH2），121.1（CH2），122.5（CH2），123.1（CH2），123.2（CH2），125.9（CH2），126.0（CH2），126.7（CH2），127.0（CH2），127.9（CH2），129.4（CH2），129.5（CH2），131.6（CH2），134.7（CH2），134.8（CH2），144.1（CH2），144.4（CH2），145.2（CH2），148.8（CH2），150.6（CO）ppm；IR（KBr）：3093（CO），1660（CO），1608（CO），1533（CO），1483（CO），1402（CO），1350（CO），1043 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 582.1。C26H18N10O5S的理论计算值：C 53.61；H 3.11；N 24.04；S 5.50%。实际测定值：C 53.57；H 3.09；N 24.01；S 5.44%。
**5.2.7. 1-((1-(2-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(((1-(2-nitrophenyl)-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(11c)**
浅黄色固体（产率83%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.75（s，2H，CH2），5.48（s，2H，CH2），7.51（t，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.74（d，J = 7.8 Hz，1H，ArH），7.83–7.93（m，7H，ArH），8.14（d，J = 7.5 Hz，1H，ArH），8.21（d，J = 7.8 Hz，2H，ArH），8.72（s，1H，三唑环）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：26.9（CH2），34.6（CH2），115.5（CH2），125.5（CH2），125.9（CH2），126.0（CH2），127.8（CH2），128.0（CH2），128.6（CH2），129.4（CH2），129.5（CH2），131.5（CH2），131.6（CH2），134.7（CH2），134.8（CH2），144.4（CH2），144.8（CH2），145.2（CH2），148.8（CH2），150.6（CO）ppm；IR（KBr）：3095（CO），1662（CO），1612（CO），1539（CO），1471（CO），1483（CO），1400（CO），1350（CO），1043 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 582.1。C26H18N10O5S的理论计算值：C 53.61；H 3.11；N 24.04；S 5.50%。实际测定值：C 53.57；H 3.09；N 24.01；S 5.44%。
**5.2.8. 3-((1-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(((1-(4-chloro-3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(3H)-one (12)**
橙色固体（产率87%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.69（s，2H，CH2），5.58（s，2H，CH2），7.55（t，J = 6.9 Hz，1H，ArH），7.84（d，J = 7.8 Hz，1H，ArH），7.76（d，J = 7.8 Hz，1H，ArH），7.85（t，J = 7.2 Hz，1H，ArH），7.95–8.00（m，2H，ArH），8.12（d，J = 7.5 Hz，1H，ArH），8.21（d，J = 7.5 Hz，2H，ArH），8.63（s，2H，三唑环）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：25.5（CH2），60.6（CH2），113.9（CH2），120.8（CH2），120.9（CH2），121.0（CH2），122.4（CH2），123.7（CH2），125.1（CH2），125.9（CH2），126.4（CH2），126.7（CH2），126.5（CH2），126.7（CH2），135.2（CH2），141.1（CH2），141.2（CH2），144.2（CH2），144.4（CH2），145.1（CH2），146.5（CO）ppm；IR（KBr）：3095（CO），1616（CO），1566（CO），1525（CO），1415（CO），1415（CO），1340（CO），1288（CO），1045 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 582.1。C26H18N10O5S的理论计算值：C 53.61；H 3.11；N 24.04；S 5.50%。实际测定值：C 53.57；H 3.09；N 24.01；S 5.44%。
**5.3. 2-(((1-(aryl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(3H)-one (10a, 10b)**
向2-(prop-2-yn-1-ylthio)quinazolin-4(3H)-one（4）（1 mmol）和芳香族叠氮化物（1 mmol）的EtOH/DMF（3 mL）混合物中加入醋酸铜催化剂（10 mol%）和抗坏血酸钠（20 mol%）。在室温下搅拌反应混合物，直至起始材料消失（通过薄层色谱监测）。反应完成后，过滤沉淀物并用水/氨混合物（1:1，5 mL）洗涤。用正己烷/乙酸乙酯混合物（1:3）洗涤沉淀物以获得纯产品。
**5.3.1. 2-(((1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(3H)-one (10a)**
黄色固体（产率60%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.67（s，2H，CH2），7.44–8.05（m，4H，ArH），8.20（d，J = 9 Hz，2H，ArH），8.42（d，J = 9 Hz，2H，ArH），9.00（s，1H，三唑环），12.6（s，1H，NH）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：24.7（CH2），120.5（CH2），121.1（CH2），123.0（CH2），126.0（CH2），126.5（CH2），126.7（CH2），135.0（CH2），135.1（CH2），141.3（CH2），145.6（CH2），147.1（CH2），148.8（CH2），155.1（CO）ppm；IR（KBr）：3089（CO），2662（CO），1587（CO），1522（CO），1468（CO），1342（CO），1248（CO），1041 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 380.1。C17H12N6O3S的理论计算值：C 53.68；H 3.18；N 22.09；S 8.43%。实际测定值：C 53.62；H 3.12；N 22.03；S 8.40%。
**5.3.2. 2-(((1-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)thio)quinazolin-4(3H)-one (10b)**
浅黄色固体（产率85%）：熔点（mp），1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）：δ 4.67（s，2H，CH2），7.43（t，J = 7.2 Hz，1H，ArH），7.69（d，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.78（t，J = 7.5 Hz，1H，ArH），7.87（t，J = 8.1 Hz，1H，ArH），8.04（d，J = 7.5 Hz，1H，ArH），8.30（dd，J = 8.1，1.2 Hz，1H，ArH），8.37（d，J = 7.8 Hz，1H，ArH），8.69（s，1H，ArH），9.02（s，1H，三唑环），12.6（s，1H，NH）ppm；13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）：24.7（CH2），115.2（CH2），120.6（CH2），123.0（CH2），123.5（CH2），126.2（CH2），126.5（CH2），126.6（CH2），131.9（CH2），135.1（CH2），137.5（CH2），145.2（CH2），148.8（CH2），148.9（CH2），164.8（CO）ppm；IR（KBr）：3136（CO），3087（CO），2970（CO），2910（CO），1674（CO），1579（CO），1533（CO），1466（CO），1348（CO），1236（CO），1161（CO），1051 cm−1。MS（EI）m/z [M] + 380.1。C17H12N6O3S的理论计算值：C 53.68；H 3.18；N 22.09；S 8.43%。实际测定值：C 53.62；H 3.12；N 22.03；S 8.40%。
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