弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，表现出显著的生物学异质性。虽然其分类传统上依赖于遗传学和转录组学特征，但新出现的证据指出了不同的代谢亚型，这些亚型可能代表了新的治疗脆弱性。有趣的是，目前的化学免疫治疗方案对肿瘤代谢产生了深远但非特异性的影响，无意中利用了代谢依赖性，但缺乏精确性。靶向葡萄糖、氨基酸、脂质和线粒体代谢的新型抑制剂在代谢定义的淋巴瘤亚群中表现出选择性的细胞毒性。本综述探讨了标准疗法如何利用DLBCL代谢，检查了不同亚型间的异质性，并评估了靶向代谢治疗。我们讨论了与当前治疗方案和免疫疗法相结合的新兴联合策略。特别关注肿瘤细胞与免疫效应细胞（包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）和双特异性抗体）之间的代谢相互作用。我们强调了转化研究的重要性，即通过代谢组学分析验证代谢亚型，识别预测性生物标志物，并开发合理的联合疗法。从经验性治疗转向战略性代谢靶向，为改善这种侵袭性且异质性高的淋巴瘤患者的预后提供了机会。
DLBCL stratification through the lens of metabolism
B细胞在其生命周期中，会在静息状态和剧烈代谢活动期之间动态转换。生发中心（GC）B细胞是体内增殖最快的细胞群之一，倍增时间约为6-8小时。这种快速增殖发生在GC独特的、充满挑战的微环境中，其特征是血管化有限和缺氧，需要特定的代谢适应来维持在这种压力下的增殖。GC B细胞的恶性转化可导致弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发生，这是一种最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。DLBCL在多个生物学维度上表现出深刻的异质性。历史上，基于转录组学分析，它被分为生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）亚型，统称为细胞起源（COO）分类。互补的基因组学分析进一步描绘了部分重叠的遗传亚型，这些亚型具有不同的突变景观和致癌驱动因素。虽然这些分类系统为疾病生物学和预后提供了重要见解，但新出现的证据表明，异质性超出了遗传和转录组学特征，涵盖了不同的代谢程序。重要的是，代谢异质性可能代表了一个独立的生物多样性轴，它没有被传统的分类方案完全捕捉，可能揭示了以前未被认识的治疗脆弱性。
在转录分类的基础上，Monti等人提出了一个基于基因表达的一致性聚类分类（CCC），该分类不仅通过信号传导和分化程序，还通过预测的代谢途径来区分DLBCL亚群。“氧化磷酸化（OxPhos）”簇富集了与线粒体能量代谢、氧化磷酸化和脂肪酸氧化相关的基因。相比之下，“B细胞受体（BCR）/增殖”簇显示出与糖酵解代谢和BCR信号传导一致的转录特征。“宿主反应（HR）”代表了一个独特的转录亚组，其特征是与免疫激活、炎症信号传导和基质相互作用相关的基因上调，反映了恶性B细胞与其微环境之间的相互作用。值得注意的是，CCC分类与COO亚型没有相关性，表明代谢异质性代表了DLBCL生物学的一个独特维度，无法单独从COO特征中预测。这些发现共同确立了DLBCL包含生物学上不同的亚群，这些亚群具有不同的代谢依赖性，可作为合理的治疗靶点。
必须强调这种方法的一个重要注意事项：CCC和类似的分类是基于转录组学数据，而非直接的代谢组学测量。因此，推断的代谢程序反映了源自基因表达模式的预测活性，而非实际的代谢物通量、浓度或途径活性。虽然转录特征为潜在的代谢表型提供了有价值的见解，但它们作为代谢活性的代理，需要通过直接的代谢组学分析和功能测定来验证。代谢基因表达与实际代谢通量之间的相关性可能受转录后调控、酶活性调节和底物可用性的影响。未来的整合研究结合转录组学、代谢组学和功能代谢通量分析，对于验证这些预测、定义DLBCL代谢异质性的真实程度以及确定哪些代谢特征具有临床可操作性至关重要。尽管如此，现有的转录数据为假设的产生提供了一个引人注目的框架，并表明基于代谢的患者分层可能会增强这种异质性疾病治疗的精准性。
Metabolic elements of standard care treatment for DLBCL
目前DLBCL的标准治疗（SOC）疗法显著提高了许多患者的总生存率和治愈率。然而，大约三分之一的患者会发展为难治性或复发性疾病，强调了持续的不良预后和治疗创新的迫切需求。来自CCC和其他簇的见解突显了DLBCL包含具有不同依赖性的生物学上不同的亚群。本节探讨了SOC治疗如何隐性靶向肿瘤代谢、施加代谢压力并重塑细胞能量途径，从而为淋巴瘤治疗增加了复杂性。
First-line therapy
从历史上看，DLBCL的治疗支柱是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的联合化疗，统称为CHOP方案。尽管最初设计通过常规细胞毒性机制靶向增殖细胞，但CHOP的每种成分都对淋巴瘤细胞施加了深刻的代谢应激。环磷酰胺作为一种烷化剂，可损伤DNA并诱导细胞死亡，从而迫使肿瘤细胞调动具有高能量成本的修复和存活途径。多柔比星嵌入DNA并产生活性氧（ROS），直接破坏线粒体功能和氧化还原稳态。长春新碱干扰微管组装，损害有丝分裂进程并改变细胞运输，这些过程与能量代谢紧密相关。糖皮质激素泼尼松通过调节存活基因的转录诱导细胞凋亡，但也重塑了恶性细胞和全身宿主环境中的葡萄糖和脂质代谢。
DLBCL治疗的一个突破发生在1998年，随着靶向B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体利妥昔单抗的引入。当与CHOP化疗联合（R-CHOP）时，与单独使用CHOP相比，利妥昔单抗显著提高了总生存期和无进展生存期，牢固确立了R-CHOP作为DLBCL的标准一线治疗。除了其免疫学机制（补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用）以及直接的信号效应外，利妥昔单抗还被证明可以调节细胞代谢。它可以抑制B细胞受体（BCR）下游的关键存活途径，包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和核因子κB（NF-κB），从而抑制糖酵解并降低线粒体活性。尽管R-CHOP以及最近含有靶向CD79b的抗体药物偶联物泊洛妥珠单抗维多汀的方案取得了进展，但仍有相当一部分患者经历难治性或复发性疾病。克服治疗耐药性，甚至预测哪些患者易患耐药性，需要更深入、更细致地了解肿瘤生物学。在驱动疾病异质性和治疗反应的多种调控层中，细胞代谢已成为一个关键决定因素。将代谢特征与治疗结果整合，可用于制定重要的新治疗策略。
依赖BCR信号传导的DLBCL表现出指示糖酵解通量增强和强烈依赖BCR介导的信号传导途径的分子特征。在这种背景下，利妥昔单抗的免疫调节作用，可以通过减弱糖酵解活性和减少对增殖的代谢支持来提供额外的治疗益处。此外，环磷酰胺诱导DNA交联和复制应激，从而增加与DNA损伤修复相关的能量和生物合成需求。在富含糖酵解的DLBCL中，增强的葡萄糖摄取和糖酵解通量为核苷酸和氧化还原代谢提供了快速的三磷酸腺苷（ATP）生成和中间产物。原则上，这种代谢配置可能通过合成代谢支持促进DNA修复，或者相反，通过使高度增殖的细胞更容易受到基因毒性应激的影响，从而影响细胞对烷化剂的反应。泼尼松通过糖皮质激素受体信号传导诱导深刻的代谢重编程，包括葡萄糖和脂质代谢以及转录变化。尽管这些全身和细胞内效应可能与肿瘤代谢状态相互作用，但缺乏直接证据表明富含糖酵解的DLBCL从CHOP成分中获得优先益处。相比之下，富含氧化磷酸化（OxPhos）的淋巴瘤更依赖于线粒体氧化磷酸化、线粒体翻译和氧化还原稳态来维持生存。对于这些代谢不同的肿瘤，加剧线粒体应激或破坏氧化还原稳态的治疗方案可能特别有效。例如，诱导活性氧（ROS）并损害线粒体功能的药物多柔比星，或干扰细胞内蛋白质运输和生物合成的泊洛妥珠单抗维多汀，可能进一步利用依赖氧化磷酸化肿瘤的内在脆弱性。总的来说，这些观察结果表明，R-CHOP代表了一种间接的“代谢鸡尾酒”，可能根据肿瘤代谢重编程而实现不同的疗效。
Relapsed or refractory DLBCL
细胞和双特异性免疫疗法的出现推动了复发或难治性DLBCL管理的变革性转变。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法将自体T细胞重定向以识别恶性B细胞上的CD19。除了强大的溶细胞效应外，CAR-T细胞还通过诱导深刻的免疫介导应激对肿瘤细胞施加独特的代谢压力。CAR-T细胞的结合触发了穿孔素/颗粒酶依赖性杀伤、干扰素-γ分泌和炎性细胞因子释放，共同重塑肿瘤微环境并改变代谢底物的可用性。此外，持续的T细胞激活本身依赖于强大的糖酵解和线粒体功能，新出现的数据表明，CAR-T细胞和肿瘤细胞的代谢适应性都会影响治疗效果和耐药性。具有高氧化磷酸化（OxPhos）能力或增强抗氧化防御能力的肿瘤细胞可能更好地耐受细胞因子诱导的氧化应激，而以糖酵解为主的肿瘤可能更容易受到免疫介导的代谢竞争的影响。
Metabolic features of CAR T cells
CAR-T细胞产品本身的代谢特性是决定治疗效果、持久性和耐药性的关键因素。T细胞在激活和分化过程中经历深刻的代谢重编程：初始和中央记忆亚群主要依赖氧化磷酸化（OxPhos）和脂肪酸氧化（FAO）来支持长期存活和静息状态，而效应和效应记忆亚群则主要是糖酵解，有利于快速增殖和细胞毒性功能，但持久性有限。因此，富含干细胞记忆亚群的CAR-T细胞产品在体内扩增和长期肿瘤控制方面优于以糖酵解驱动的效应细胞为主的产品。制造过程本身，特别是在体外扩增期间的细胞因子环境和营养可用性，也塑造了CAR-T产品的代谢印记。白细胞介素-2（IL-2）驱动的培养有利于糖酵解效应分化，而基于白细胞介素-7（IL-7）和IL-15的方案则促进脂肪酸氧化（FAO）和记忆形成。富含葡萄糖的培养基鼓励哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）激活和短寿命效应状态，而葡萄糖限制或糖酵解的药理学调节可以使CAR-T分化偏向于寿命长、代谢灵活且持久性增强的细胞。
CAR结构中共同刺激结构域的选择施加了独特的代谢和转录程序。基于CD28的CAR（例如，阿基仑赛）促进糖酵解、高度激活的表型，具有快速的效应分化、葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）表达增加和更高的mTORC1活性。这支持了强大的初始细胞毒性，但通常与早期耗竭和持久性降低有关。相比之下，基于4-1BB的CAR（例如，替沙仑赛和利索仑赛）优先结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）和AMP激活的蛋白激酶（AMPK）信号传导，驱动线粒体生物发生和备用呼吸能力。这种代谢偏向支持氧化代谢、记忆形成和增强的持久性。这些代谢差异与耗竭谱的差异并行：糖酵解CD28-CAR T细胞表现出更高的抑制性受体（程序性死亡受体1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）、淋巴细胞激活基因3（LAG-3））表达，而氧化磷酸化（OxPhos）主导的4-1BB CAR T细胞则维持更干细胞样、多功能的表型。
这些发现表明，输注的CAR-T产品的代谢表型，由内在的T细胞亚群组成和CAR信号传导结构共同塑造，可以深刻地影响治疗动力学。以糖酵解效应细胞为主的产品可能实现快速的肿瘤减灭，但容易耗竭，而依赖氧化磷酸化（OxPhos）、记忆样CAR T细胞则表现出更优的持久性和再激活能力。重要的是，目标淋巴瘤本身的代谢谱可能进一步影响哪种CAR T细胞表型表现最佳。例如，具有糖酵解、高度增殖特征的淋巴瘤可能被具有强大早期效应活性但持久性窗口较短的CAR-T产品更有效地清除。相反，更多地依赖氧化磷酸化（OxPhos）和线粒体代谢的肿瘤，通常存在于代谢受限或免疫抑制的生态位中，可能优先对具有增强的线粒体适应性、氧化灵活性和抵抗营养竞争或缺氧能力的CAR-T细胞产生反应。这一概念支持了将CAR-T代谢程序与肿瘤代谢表型相匹配，并将肿瘤生物学整合到产品设计和患者选择中的基本原理。因此，未来通过调节PGC-1α、AMPK或线粒体动力学来对CAR-T细胞进行代谢工程的策略，可能会增强其在淋巴瘤微环境恶劣代谢环境中的持久性和恢复力，从而实现CAR设计与肿瘤亚型的精准匹配。
Bispecific T cell engagers
双特异性T细胞衔接器（BiTEs）是一种人工抗体，可同时结合效应细胞蛋白（例如T细胞中的CD3）和肿瘤细胞表面蛋白。这种“现货”方法能够引导细胞毒性T细胞靶向表达CD20的淋巴瘤细胞。BiTE诱导的免疫突触形成引发了T细胞快速而持续的激活，导致直接的细胞溶解和细胞因子释放，产生与CAR-T疗法相似但具有不同动力学和可逆性的微环境背景。T细胞和肿瘤细胞之间的持续结合造成了激烈的局部代谢竞争，争夺葡萄糖、氨基酸和氧气。这种代谢“拉锯战”可以深刻地影响治疗结果。具有灵活代谢程序的淋巴瘤细胞，能够适应营养可用性或氧化应激的变化，可能更好地抵御免疫介导的攻击。相比之下，具有刚性或高度特异性代谢线路的肿瘤，在免疫驱动的营养剥夺条件下可能更难以补偿，使其更容易受到T细胞介导的细胞毒性作用。这些见解强调了将代谢谱分析整合到免疫疗法设计中的潜力。通过识别具有特定代谢脆弱性的肿瘤，有可能合理设计联合策略，例如将BiTEs与代谢抑制剂或免疫调节剂配对，以增强抗肿瘤疗效并克服耐药机制。
总的来说，DLBCL的既定标准治疗（SOC）不仅依赖于直接的细胞毒性和免疫介导效应，还依赖于对恶性B细胞施加的代谢应激。这种认识强调了代谢已经是DLBCL中的一个隐性治疗靶点，这表明更刻意地利用代谢脆弱性可以补充或增强现有的治疗策略。基于免疫的方法的出现进一步强化了这一观点，即代谢可塑性不仅是淋巴瘤生物学的标志，也是治疗反应的关键决定因素。整合肿瘤和T细胞特异性代谢特征，为传统疗法和免疫导向疗法之间的合理联合策略提供了一个概念桥梁。代谢调节剂可以与CAR-T或BiTE疗法配对，以揭示隐藏的脆弱性。最终，将代谢表型分析与免疫治疗更深入地整合，可能为DLBCL中基于代谢的精准治疗范式奠定基础。
Improvement of current strategies: new experimental metabolic targets and treatments in DLBCL
基于代谢代表淋巴瘤治疗脆弱性的概念，下一个挑战是将代谢见解转化为新的治疗范式和精准医疗策略，以改善预后。DLBCL的不同代谢特征不仅为生物和临床分层提供了框架，而且还揭示了利用亚型特异性代谢依赖性作为可操作治疗靶点的机会。因此，靶向这些代谢途径可以：（i）利用特定DLBCL亚型独特的内在脆弱性；（ii）加剧化疗或免疫疗法诱导的细胞应激；（iii）将耐受性肿瘤微环境重塑为允许有效免疫介导清除的微环境。
Targeting glucose and amino acid metabolism
单羧酸转运蛋白（MCT）和乳酸代谢代表了部分DLBCL亚群的关键代谢依赖性。许多DLBCL肿瘤严重依赖有氧糖酵解，产生大量乳酸，必须将其输出以维持细胞内pH值和持续的高糖酵解通量。这个过程主要由单羧酸转运蛋白1（MCT1， SLC16A1）介导。MCT1的遗传或药理学抑制，特别是使用选择性抑制剂AZD3965，会导致MCT1高/MCT4低的DLBCL细胞系中细胞内乳酸积累、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）耗竭、糖酵解ATP产生受损和生长停滞。临床前模型表明，MCT1阻断会引发代谢危机和细胞死亡，并增强了对进一步限制氧化能力的疗法的敏感性，包括线粒体复合物I抑制剂和提高活性氧（ROS）的药物。缺乏补偿性MCT4表达的DLBCL亚型显示出最显著的脆弱性，确立了一个生物标志物定义的治疗利基。AZD3965的早期临床评估支持了在淋巴瘤中靶向MCT1的可行性。一项针对晚期实体瘤和淋巴瘤的首次人体I期研究（NCT01791595）报告了在具有生物活性的剂量下可接受的耐受性、靶向乳酸调节，以及在经过大量治疗的DLBCL中疾病稳定的初步抗淋巴瘤活性迹象。正在进行剂量扩展队列的研究，以基于MCT1/MCT4表达和代谢生物标志物谱进一步细化患者选择。
并行靶向乳酸脱氢酶（LDH）水平的乳酸代谢的努力揭示了互补的脆弱性。乳酸脱氢酶A（LDHA）催化丙酮酸转化为乳酸，再生NAD⁺以维持糖酵解通量。在DLBCL模型中，LDHA抑制会降低NAD⁺可用性，损害ATP产生，提高线粒体ROS，并诱导凋亡和非凋亡性细胞死亡。LDH阻断与MCT1抑制具有协同作用，通过同时阻止乳酸的产生和输出，将糖酵解肿瘤细胞推向严重的氧化还原和能量崩溃。虽然LDH抑制剂仍处于临床前阶段，但它们在体外模型中可导致强效和选择性的抗肿瘤反应，正朝着早期开发阶段推进。
己糖激酶（HKs）催化糖酵解的第一步，将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，从而将葡萄糖捕获在细胞内。在DLBCL中，己糖激酶亚型（特别是己糖激酶II（HK2））的表达增加和与线粒体的结合，支持了侵袭性疾病特征性的高葡萄糖摄取率和糖酵解通量。线粒体结合的HK2将糖酵解直接与氧化磷酸化（OxPhos）产生的ATP偶联，并通过与电压依赖性阴离子通道相互作用赋予额外的存活优势，从而限制线粒体外膜通透性和细胞凋亡。淋巴瘤模型中的功能研究表明，破坏己糖激酶活性或其线粒体定位会降低糖酵解通量、耗尽ATP、使细胞对氧化应激敏感，并降低细胞凋亡阈值。这些效应在具有MYC驱动的代谢重编程的DLBCL亚型中尤其明显，确立了己糖激酶在DLBCL中既是代谢看门人又是促存活因子。
除了其在糖酵解中的经典功能外，甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）已成为侵袭性淋巴瘤中关键的代谢和调控节点。GAPDH催化甘油醛-3-磷酸转化为1，3-二磷酸甘油酸，同时将NAD⁺还原为NADH，从而直接将糖酵解通量与胞质NAD⁺/NADH比率和氧化还原稳态耦合。在电子传递链依赖性NAD⁺再生受损的线粒体功能障碍或缺氧条件下，多种定量通量分析表明，GAPDH对糖酵解具有限速控制，因此部分抑制GAPDH足以降低整体糖酵解通量和ATP产生。研究表明，GAPDH低表达的DLBCL肿瘤表现出独特的代谢程序，其特征是糖酵解ATP产生减少、对氧化磷酸化（OxPhos）的依赖性增加、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号传导增强和谷氨酰胺分解增强，而GAPDH高表达的肿瘤则保持强大的糖酵解活性，并对糖酵解靶向疗法有更好的反应。重要的是，低GAPDH表达预示着对标准R-CHOP治疗的反应不佳，并显示出对代谢干预（例如苯乙双胍、L-天冬酰胺酶和mTOR抑制）的选择性脆弱性，这些干预利用了这些细胞的氧化磷酸化（OxPhos）依赖性。因此，GAPDH表达和活性代表了可操作的生物标志物和潜在靶点。
恶性细胞通常表现出葡萄糖摄取增加，伴随着糖酵解活性和葡萄糖转运增强。虽然大部分葡萄糖通过糖酵解途径分流，但大约5%的葡萄糖会分流到己糖胺生物合成途径（HBP）。通过整合葡萄糖和谷氨酰胺的可用性，HBP调节O-连接N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）修饰，这是一种翻译后修饰，可稳定核因子κB（NF-κB）等转录因子，并维持促存活信号传导。抑制O-GlcNAc转移酶（OGT）或上游H B P 酶 可 降
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