OGDH 促使巨噬细胞在败血症相关的急性肺损伤中发生 M1 类极化并诱导铁死亡（ferroptosis）

时间：2026年5月18日

来源：Respiratory Research

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摘要背景脓毒症相关性急性肺损伤（S-ALI）是一种以炎症失调和严重氧化应激为特征的临床综合征，预后较差。α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸循环中的关键酶，可催化α-酮戊二酸（α-KG）的氧化脱羧反应生成琥珀酰辅酶A，这一过程在 mitochondrial 能量代谢与免疫反应之

摘要

背景

脓毒症相关性急性肺损伤（S-ALI）是一种以炎症失调和严重氧化应激为特征的临床综合征，预后较差。α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸循环中的关键酶，可催化α-酮戊二酸（α-KG）的氧化脱羧反应生成琥珀酰辅酶A，这一过程在 mitochondrial 能量代谢与免疫反应之间起着关键作用。然而，OGDH 在 S-ALI 中的具体作用机制尚不清楚。

方法

通过腹腔注射脂多糖（LPS）建立了脓毒症的小鼠模型，并在 LPS 挑衅前腹腔给予 CPI-613。从脓毒症患者处收集了外周血样本和基线特征数据。在体外实验中，使用骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）来评估 CPI-613 的治疗效果。通过非靶向代谢组学（LC-MS）、RNA 测序转录组学（RNA-seq）、巨噬细胞特异性小干扰 Nrf2 RNA（si-Nrf2）和酶联免疫吸附测定（ELISA）技术，我们分析了肺组织病理、炎症细胞因子水平、铁死亡标志物、OGDH 酶活性以及临床相关性。

结果

在 LPS 诱导的脓毒症小鼠中，我们观察到全身代谢变化，表现为 α-KG 水平下降和 OGDH 酶活性升高。腹腔给予 OGDH 抑制剂 CPI-613 可减轻急性肺损伤和全身炎症，从而提高生存率。流式细胞术显示 CPI-613 抑制了脓毒症小鼠肺泡巨噬细胞的 M1 类极化现象，这一发现也在体外实验中得到验证。转录组分析表明，CPI-613 主要调节 LPS 处理后的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中的铁死亡和谷胱甘肽代谢途径。在 LPS 挑衅的小鼠和 BMDMs 中，CPI-613 都降低了铁死亡标志物并激活了 Nrf2 介导的抗氧化轴。重要的是，通过 siRNA 基因沉默或 ML385 药物抑制 Nrf2 可消除 CPI-613 的抗铁死亡作用，表明 Nrf2 是这种保护作用的核心介质。脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的血清中 OGDH 酶活性显著高于健康对照组。此外，OGDH 活性与疾病严重程度和临床结局（包括脓毒性休克和死亡）密切相关。

结论

总体而言，我们的研究表明 OGDH 是 S-ALI 中关键的免疫代谢调节因子和新型生物标志物，其抑制剂 CPI-613 可能成为治疗该疾病的潜在靶点。

图形摘要

背景

脓毒症相关性急性肺损伤（S-ALI）是一种以炎症失调和严重氧化应激为特征的临床综合征，预后较差。α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸循环中的关键酶，可催化 α-酮戊二酸（α-KG）的氧化脱羧反应生成琥珀酰辅酶A，这一过程在 mitochondrial 能量代谢与免疫反应之间起着关键作用。然而，OGDH 在 S-ALI 中的具体作用机制尚不清楚。