普雷姆·索曼（Prem Soman）、奥利弗·克莱尔克（Oliver Clerc）、亚历西亚·吉梅利（Alessia Gimelli）、索拉布·马尔霍特拉（Saurabh Malhotra）、希夫达·潘迪（Shivda Pandey）、尼尚特·沙阿（Nishant Shah）、布雷特·斯佩里（Brett Sperry）
美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学心脏病学系
**要点：**
• 当代的锝-99m标记的心肌淀粉样变性放射性核素成像（CARI）基于高效的成像协议和单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT）技术进行解读。
• 对于转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR）具有高诊断准确性，并具有出色的临床效果。
• 仔细关注成像协议、解读细节和临床背景对于避免诊断错误至关重要。
• 所有患者都必须进行生化检测以排除AL型淀粉样变性。
• CARI为心肌淀粉样变性领域带来了革命性的变化。
**引言**
锝-99m标记的心肌淀粉样变性放射性核素成像（CARI）通过提供一种非侵入性的诊断方法，从根本上改变了转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）的诊断方式。这一进展揭示了该疾病在社区中的高发病率，并推动了该领域的治疗突破。更重要的是，它消除了许多患者进行心内膜活检的需要，从而加速了临床试验的招募。
2005年的一项里程碑式研究表明，锝-99m-3,3-二磷酸1,2-丙二羧酸（Tc-99m DPD）能够以高灵敏度和特异性区分ATTR和AL型淀粉样变性[1]。随后，2016年英国国家淀粉样变性中心的一项多国研究确立了CARI在“无活检”诊断算法中的作用，这标志着该领域的一个新纪元——同时也正值有效疾病修饰疗法的出现[2]。在不到十年的时间里，ATTR-CM从一种需要活检才能诊断且缺乏治疗选择的罕见疾病，发展成了如今大多数患者可以通过非侵入性方法诊断的疾病。此外，该技术具有优异的实际应用效果，适用于各种身体状况、心律、肾功能以及植入性心脏设备患者，且不受到碘造影剂过敏的影响。这种高诊断效率与卓越临床效果的结合，使其成为筛查和诊断ATTR-CM的革命性方法。
**锝-99m心肌淀粉样显像的起源**
现代心肌淀粉样显像技术起源于20世纪70年代末期，当时人们偶然发现几种用于骨骼成像的锝-99m标记二磷酸盐衍生物（99mTc-焦磷酸盐（PYP）、99mTc-DPD和99mTc-羟甲基二磷酸盐（99mTc-HMDP或HDP）会在淀粉样变性患者的心肌组织中积聚[3][4][5][6]。虽然这些放射性示踪剂已被证明在诊断亚急性心肌梗死方面具有潜在临床价值[7]，但在针对经活检证实的淀粉样变性患者的小规模前瞻性研究中，发现它们也可能有助于诊断心肌淀粉样变性[8]。早期的系统研究由于对这类示踪剂仅对转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白有亲和力的认识不足而受到限制，导致诊断效果不佳[9]。后续针对不同亚型淀粉样变性的研究通过半定量评估心肌摄取与骨骼摄取的比例，证实这些示踪剂可以帮助区分ATTR和AL型心肌淀粉样变性[1,10,11]。Perugini和Rapezzi在2005年的里程碑式研究还强调了一个重要但尚未得到充分重视的事实：尽管99mTc-羟甲基二磷酸盐（MDP）被广泛用作骨骼示踪剂，但其对ATTR心肌病 的敏感性不足[1]。2016年，Gillmore等人在一项多国研究中报告了锝-99m标记二磷酸盐显像的卓越诊断灵敏度和特异性，其诊断准确性在临床显像中极为罕见[2]。2019年，这一诊断方法首次被纳入多学会专家共识建议中，建议当99mTc-PYP、99mTc-DPD或99mTc-HMDP的心肌摄取达到 grade 2（与骨骼摄取相当）或 grade 3（心肌摄取高于骨骼摄取），并且排除了单克隆丙种球蛋白病及其他心血管影像学检查（如超声心动图、心脏磁共振成像）的典型特征时，即可诊断为ATTR-CM[12]。
**技术的改进**
2019年专家共识建议发布后，CARI的诊断性能显著提升。随着其在临床中的广泛应用，淀粉样变性专科中心注意到误诊为ATTR-CM的案例数量有所增加[13]。这可能是由两个因素造成的：首先，尽管CARI在ATTR-CM高发人群中的表现已得到验证，但该技术现在也被应用于患病率较低的一般人群[12]；其次，尽管大部分CARI数据基于平面成像，但在注射示踪剂后早期图像中，示踪剂在血液池中的积聚对图像解读产生了干扰（尤其是使用平面评分或H/CL比值时）。这些发现促使2021年专家共识建议进行了修订，明确指出：1) 心肌摄取必须通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）或SPECT/CT来确认（仅依赖平面成像不足以诊断ATTR-CM）；2) H/CL比值不应再作为诊断依据；3) H/CL比值仅可作为辅助手段来重新分类grade 1的心肌摄取为阳性或阴性。此外，2021年末99mTc-PYP的全球供应短缺迫使许多核医学实验室（尤其是在美国）改用99mTc-HMDP[13]。使用99mTc-HMDP的临床应用显示其血液池清除速度更快，从而减少了假阳性结果[14]。此外，由于99mTc-HMDP在注射后1小时即可获得最佳成像效果（而99mTc-PYP需要2-3小时），提高了实验室的工作效率[15]。因此，在这两种示踪剂都可获得的情况下，美国和其他地区的许多核医学实验室更倾向于使用99mTc-HMDP；而在欧洲，99mTc-DPD仍是最常用的示踪剂。
**当前的最新进展**
尽管这些二磷酸盐示踪剂的诊断性能总体相当，但它们在生物分布和组织摄取方面存在细微差异。值得注意的是，最常用的骨骼显像示踪剂99mTc-MDP在诊断ATTR淀粉样变性方面的灵敏度较低，不应用于此目的[1]。示踪剂之间的差异可能影响背景活动和心肌对比度，进而影响成像方案和解读。例如，研究表明99mTc-DPD在软组织（包括骨骼肌）中的摄取较高，而99mTc-HMDP在骨骼中的摄取更明显[14,16]；相比之下，99mTc-PYP在心脏外的软组织中的摄取较低[14,16]。这些差异可能导致不同示踪剂之间的心肌与背景对比度差异[16,17]。尽管直接比较PYP、DPD和HMDP的诊断性能尚缺乏[18]，但这些差异可能影响视觉分级或半定量评估，尤其是在边界病例中。骨骼示踪剂成像中的一个重要概念是心肌摄取与血液池活动之间的动态关系：在心肌摄取显著的情况下，心肌信号通常占主导地位，使血液池相对不显眼；反之，当心肌摄取缺失或很弱时，血液池活动仍可能可见并模拟心肌摄取，尤其是在平面成像中[19]。
目前对ATTR淀粉样变性中心肌摄取的生物学机制尚未完全了解。主要假设认为示踪剂的定位与淀粉样沉积物（包括与转甲状腺素蛋白纤维相关的微钙化）中的钙离子有关。组织病理学观察支持这一机制，并为二磷酸盐的结合提供了合理的解释[20,21]。另有一些机制也被提出，如二磷酸盐化合物与淀粉样纤维的相互作用，或与淀粉样沉积改变的细胞外基质的结合；例如，某些遗传性心肌病（如P84L突变所致的心肌病）中不存在心肌示踪剂摄取的现象也支持这一假设[22]。尽管尚未证实，但结合亲和力的差异或结合靶点的不同可能解释了为什么在99mTc-DPD研究中观察到的CARI阳性率高于99mTc-PYP或HMDP研究的结果。尽管示踪剂摄取的确切分子决定因素仍在研究中，但在ATTR-CM中观察到的持续且强烈的心肌信号为其临床应用提供了基础。
从临床角度来看，只要应用适当的成像方案和解读标准，现有的锝-99m CARI示踪剂在检测ATTR心肌淀粉样变性方面具有相当的诊断效果。然而，了解不同示踪剂的生物学分布和动力学特性仍然很重要，特别是在多中心研究和国际合作中，因为可能会使用不同的示踪剂。背景活动、心脏外摄取和最佳成像时间点的差异可能影响视觉解读和半定量测量。随着核医学技术的不断发展，更好地理解示踪剂的动力学和摄取机制也可能对定量成像方法和长期疾病监测产生影响，从而将示踪剂的行为与疾病负担和治疗反应聯系起来。
**成像方案的考虑**
随着我们对示踪剂动力学和成像特性的理解加深，CARI的成像方案也在不断改进（见表1）。最初的建议推荐成像时间为2-3小时，以利于血液池的清除。然而，示踪剂的分布受到心肌摄取与骨骼、骨骼肌和其他软组织中竞争性积累的复杂动力学相互作用的影响，因此需针对每种示踪剂优化成像时间。目前建议使用基于SPECT的解读方法，1小时早期的成像与3小时成像的诊断准确性相似，而仅在少数1小时时血液池中有干扰的患者需要重复成像[23,24]。最佳成像时间因示踪剂而异。对于99mTc-HMDP，3小时时的强烈骨骼摄取会降低心肌信号的相对强度，从而影响诊断灵敏度[14,25,26]；因此，为了获得最佳诊断效果，可能需要早期使用99mTc-HMDP成像，而早期使用99mTc-PYP成像则能提高实验室效率和患者满意度。最新数据显示，早在注射后10分钟就能检测到良好的心肌信号，因此预计将进一步优化成像方案[14,27]。
**表1. 锝-99m CARI放射性示踪剂的成像特性**
| 特性 | 99m Tc-PYP | 99m Tc-HMDP | 99m Tc-DPD |
|-------------|---------|-----------|-----------------|
| 用途 | 肌肉淀粉样变性筛查/诊断 | 不适用 | |
| 剂量 | 10-20 mCi | 1小时成像 | |
| 推荐成像时间 | 1小时 | 3小时 | |
| SPECT要求 | 必须进行SPECT以定位示踪剂 | |
| 重建方式 | 胸部SPECT | |
| 成像类型 | SPECT或SPECT/CT | |
| 诊断依据 | 不应基于平面评分或H/CL比值 | |
**成像注意事项**
对于双头Anger相机，使用低能量、高分辨率准直器获取非门控平面图像。前视图和左侧视图可同时采集，采用90度探测器配置。某些实验室还会采集左侧前斜视图以观察右心室。对于非门控SPECT成像，使用标准180度轨道和分步扫描法，每次停留20-25秒（取决于患者体重）。图像重建为胸部SPECT，检查冠状位、矢状位和横轴位的心肌摄取情况。如有必要，可以将图像重新定向为标准的心脏短轴和长轴视图（尽管这对解读不是必需的）。
CT图像有助于准确定位示踪剂在血液池或心肌中的位置，尤其是在摄取不均匀或轻微的情况下。当CT不可用时，可以使用少量Tl-201进行同时双同位素成像，或使用固态相机进行Tc-99m灌注示踪剂的顺序双示踪剂成像，将灌注图像的心肌轮廓转移到CARI图像中，从而准确定位示踪剂[28,29]（见图1）。Tl-201灌注图像被用来勾勒心肌轮廓。当这些轮廓应用于Tc-99m PYP图像时，示踪剂活性会集中在左心室（LV）血池中，而不是心肌上。这是一个显示淀粉样变性的阴性Tc-99m PYP扫描结果。Tc-99m PYP代表99mTc-焦磷酸盐；LV表示左心室。
**解读要点**
在解读Tc-99m二膦酸盐闪烁扫描以诊断心脏淀粉样变性时存在一些细微差别。虽然基于平面成像的研究已经证实了CARI（Cardiac Amyloid Radioimmunoassay）的有效性，但基于SPECT（单光子发射计算机断层扫描）的解读在区分心肌示踪剂和血池示踪剂方面的重要性已经得到充分证实[30]。仅依赖平面成像可能导致假阳性或假阴性的结果。一项研究表明，50%在平面图像上显示为2级摄取的患者在SPECT/CT图像上没有心肌摄取[31]。此外，将Perugini分级标准应用于SPECT图像可能会导致对1级摄取含义的解读不确定性，因为在平面成像中1级结果是模糊的，但如果在SPECT图像上确认了其心肌定位，则更适当地将其解释为轻度摄取（见图2）。系统研究表明，SPECT上的1级摄取通常与真正的病理状态相关——大多数患者患有AL（ Penguins’ club disease）淀粉样变性，而另一部分患者患有ATTR（Adult Tamyloidosis with Cardiomyopathy）[32]。Perugini分级系统并不适用于斑片状或局部化的示踪剂摄取情况，而这在ATTR心肌病（ATTR CM）患者中越来越常见[33,34]。还需要记住，示踪剂注射后的成像采集时间可能会影响分级结果。
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**图2. 同一等级，不同含义：** 在平面成像中，1级结果是模糊的，因为无法确定示踪剂是在血池还是在心肌中。而在SPECT中，1级表示心肌示踪剂的存在，更准确地应描述为轻度摄取而不是模糊状态。SPECT即单光子发射计算机断层扫描。
许多经验丰富的实验室根据胸部SPECT图像报告心肌摄取情况，这些图像可以清晰显示心肌和肋骨。轴向图像可以直接观察心肌，不受肋骨的干扰。重要的是，图像应归一化到视野中最高的摄取值（通常是胸骨处），因为归一化到最高心肌摄取值可能会导致图像质量下降，在结果正常时难以解读（见图3）。因此，能够实现最佳显示和归一化的适当软件至关重要。
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**图3. 图像归一化的效果。** 在顶部面板中，启用“归一化”选项后，图像会根据心肌区域内的最高像素进行归一化，导致图像显得“嘈杂”，并且在SPECT图像中无法明确定位99mTc-PYP的存在，但在SPECT/CT图像中其定位在血池中（箭头所示）。取消“归一化”选项（底部面板）后，图像会根据视野中的最高像素进行归一化，在SPECT和SPECT/CT图像中都明确显示心肌无示踪剂摄取（箭头所示）。
由于在许多医疗环境中，ATTR治疗的监管批准依赖于基于摄取等级的阳性CARI研究，因此Perugini分级的做法可能会继续使用。因此，关于平面-SPECT结果不一致性的教育以及清晰报告分级的重要性对于避免重大诊断错误非常重要。
**定量CARI和人工智能辅助**
定量指标和人工智能（AI）在CARI中的应用将在后续部分详细讨论。在心脏淀粉样变性成像中采用定量指标反映了超越视觉分级的主观性和有限鉴别能力的需要，从而实现更精确、可重复和纵向的心肌示踪剂负荷评估。CARI定量指标可以分为半定量比率指标（如心脏与对侧比率、心脏与全身比率以及SPECT心脏与背景比率）、归一化浓度指标（如标准化摄取值和注射剂量百分比）以及基于体积的指标（心脏淀粉样活性和心脏焦磷酸盐活性）[35]。人工智能可以用来自动化和加速计算某些CARI指标所需复杂且耗时的分割过程[36]。关于定量CARI的不断发展文献表明，它具有改进的诊断效果[37-39]，并与预后标志物（包括心脏生物标志物、6分钟步行距离和国家淀粉样变性中心分期[40]）以及临床结果（如心力衰竭住院和死亡[36,41]）之间存在有意义的关联。此外，多项研究还展示了监测随时间变化的示踪剂负荷的可行性[35]。有趣的是，当使用定量指标连续评估治疗患者的示踪剂负荷时，示踪剂摄取的变化并不总是与心脏结构或功能的相应变化相关[42]。这种不一致性凸显了我们对转甲状腺素淀粉样变性病理生物学及其对治疗反应理解上的根本差距。治疗相关的变化可能反映了淀粉样纤维的分子结构或结合特性的改变，而不仅仅是纤维负荷的真正减少。
**需要避免的诊断错误**
CARI的诊断准确性严重依赖于严格的采集协议、仔细的图像解读和适当的临床背景分析。避免诊断错误的主要步骤如图4所示。
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**图4. 避免心脏淀粉样变性放射性核素成像诊断错误的关键考虑因素（详见正文）。**
当前实践中一个主要的错误是过度依赖平面成像。传统的视觉分级系统是基于平面图像建立的，但由于组织活动重叠和整体敏感性较低，这种模式容易产生误分类。仅依赖平面图像或面对平面和SPECT结果之间的不一致性会严重损害诊断的确定性。当前的共识适当降低了平面成像的重要性，转而优先使用SPECT方法，尤其是随着现代固态镉锌碲（CZT）相机的使用日益普及。需要审查轴向SPECT图像，并根据这些图像进行解读。
即使图像采集达到最佳状态，解读错误仍然是一个重要的障碍。一个常见问题是将残留的血池活性误认为是真正的心肌放射性示踪剂摄取。这一挑战经常导致大量“模糊”或1级的解读结果，通常由读者的不确定性、缺乏经验以及缺乏明确的解剖定位引起。结合CT衰减校正（SPECT/CT）对于区分低水平的心肌保留和血池活性至关重要，从而消除歧义并避免不必要的后续侵入性检查。识别视野中的热点和适当的图像缩放往往对于区分血池和局灶性或低水平的心肌摄取是必要的。
另一个常见的解读挑战是在SPECT图像上发现心肌摄取时选择适当的等级。历史上，2级与3级摄取的区分曾被用作疾病严重程度的指标，但现有证据表明这既不提高诊断精度也不具有预后价值。此外，放射性示踪剂从心肌中的药代动力学清除以及骨骼的快速摄取（尤其是HMDP）可能导致研究在1小时时呈强阳性，但在3小时时结果模糊甚至阴性。同样，传统的分级系统难以对局灶性（通常是间隔膜）或异质性摄取进行分类，使得无法确定这些模式代表早期疾病还是表型变异。此外，图像根据肾脏收集系统或骨骼/肋骨病变进行缩放也会使分级变得困难。一些经验丰富的实验室采用了简单的阳性/阴性/非定性分级，并描述心肌摄取的模式。
除了图像解读之外，最重大的临床错误是在单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy）存在的情况下未能正确解读阳性闪烁扫描结果。这一步骤对于识别一小部分具有阳性CARI的AL患者至关重要。排除AL淀粉样变性所需的生化检测包括游离轻链测定和血清及尿液免疫固定电泳，其灵敏度为99%[44]。值得注意的是，标准蛋白质电泳是一种灵敏度较低的筛查工具，必须使用免疫固定电泳[45]。最近基于肾小球滤过率（GFR）的游离轻链比率临界值大大提高了特异性，并减少了心内膜活检的需求[46]。在任何血清游离轻链比率异常或免疫固定中检测到单克隆蛋白的患者中，阳性核扫描不能明确诊断为ATTR-CM。在这种情况下，心内膜活检仍然是诊断ATTR与游离轻链（AL）淀粉样变性的金标准。此外，读者必须警惕其他可能导致心肌示踪剂摄取的原因，如羟氯喹引起的心脏毒性（这可能产生类似淀粉样沉积的假阳性结果），以及已知会导致CARI假阴性的罕见基因突变[47]。
**未解决的问题和未来方向**
Tc99m标记的骨亲和性闪烁扫描的广泛采用彻底改变了转甲状腺素心脏淀粉样变性（ATTR-CM）的无创诊断；然而，随着临床应用的快速发展超过了历史框架的实证验证，仍存在一些关键未解决的问题。解决这些知识空白对于标准化诊断标准、优化治疗监测和利用新兴技术至关重要。
技术方面的首要问题是跨不同相机系统和放射性示踪剂的最佳图像采集和分级方法。随着领域向纯SPECT模型的过渡，最初基于平面成像的传统视觉分级的有效性仍然不确定，需要进一步的多中心验证。同样，非典型放射性示踪剂分布（例如局灶性[通常是间隔膜]摄取）的临床意义仍不明确。大多数这类研究仅代表淀粉样沉积的早期阶段，但患者运动可能会产生解读伪影，使得区分局灶性间隔膜摄取和血池变得困难。解决这个问题至关重要，因为历史上的视觉分级阈值不一致地影响着昂贵治疗的保险覆盖范围，并决定了临床试验的纳入标准，可能会排除本可以从中受益的患者。
尽管诊断途径已经成熟，但在疾病长期监测中闪烁扫描的作用是一个重要的未来发展方向。然而，关于二膦酸盐的结合靶点和经治疗ATTR-CM的病理生物学的知识空白阻碍了有效成像协议的制定。关于放射性示踪剂摄取时间变化的数据有限，目前尚不清楚摄取强度的变化（总体强度或与背景的比较）是否与疾病进展或对新型治疗的反应相关。为了克服视觉解读的主观性，未来的诊断框架必须采用绝对定量和先进的计算方法。目前，领域内尚未就定义阳性研究的特定标准化摄取值（SUV）或计数阈值达成共识，因此建立这些定量基准是一项重要的研究任务。尚不确定绝对定量是否最适合用作诊断、预后或纵向评估指标。同时，人工智能（AI）具有革新扫描解读的潜力，可以弥合新手和专家读者之间的差距。定制的AI代理和机器学习算法可以自动计算目标与背景的比率，并生成标准化、描述性的报告，以区分真正的心肌摄取和血池活性。将这些自动化输出无缝集成到电子病历系统中可以减少读者间的分歧，并简化临床工作流程。
最后，一个关键的未来方向是标准化读者的经验。关于培训方案的最佳设计以及达到熟练程度所需的最低研究数量的问题尚未得到解答。实现统一的报告标准将对跨机构沟通和患者管理产生深远影响。
**结论**
Tc-99m标记的CARI的引入通过实现高度准确的无创诊断，彻底改变了心脏淀粉样变性领域。随着我们对该方法的了解不断深入，诊断错误及其解决方法也日益明确。目前正在进行的各种努力旨在理解成像机制并提高检测效率。CARI的高有效性和准确性使其成为理想的筛查技术，普遍适用且易于推广。因此，尽管心脏淀粉样变性的放射性核素成像技术取得了令人兴奋的进展，Tc-99m标记的CARI仍可能是我们近期的主要筛查和诊断工具。
**披露**
无。
**资助和支持**
无。
