研究人员开展了一项前瞻性队列研究，旨在探讨新型内脏肥胖指标——内脏脂肪代谢评分（METS-VF）和身体圆度指数（BRI）与痴呆症发病风险的关联，并阐明代谢功能障碍及遗传易感性的潜在作用。研究共纳入327,368名基线无痴呆症的英国生物样本库（UK Biobank）参与者，首先验证了METS-VF与BRI相较于影像学测量的内脏脂肪体积及质量的相关性，随后采用Cox比例风险模型与限制性立方样条分析，评估其与全因痴呆、阿尔茨海默病（AD）及血管性痴呆发病风险的关系。此外，研究还进行了亚组分析、敏感性分析、多重共线性检验、增量解释价值评估（超越体质指数BMI与腰围WC）、代谢组学中介分析、遗传易感性分析及痴呆诊断前人体测量学与代谢标志物的纵向变化分析。结果显示，随访期间共有8,768名参与者发展为痴呆症。METS-VF与BRI在所有测试的肥胖指标中与影像学内脏脂肪的相关性最强。较高的METS-VF水平与全因痴呆、血管性痴呆及AD的风险增加显著相关，且存在显著的非线性阈值效应。BRI与三种痴呆结局亦呈正相关，尽管其与AD的关联在全调整后被削弱但仍具统计学意义。METS-VF与AD的关联在低至中等遗传风险人群中尤为明显。探索性中介分析表明，代谢功能障碍可能部分解释了内脏肥胖指标与无痴呆生存时间的关联。在后续发展为痴呆的参与者中，诊断前的腰围与空腹血糖呈上升趋势，而BMI则保持相对稳定。研究人员得出结论，内脏肥胖（尤其是METS-VF所反映的内脏肥胖）与痴呆风险增加独立相关。这些发现支持在痴呆研究中超越以BMI为中心的肥胖定义，并强调与内脏肥胖相关的代谢功能障碍可作为痴呆风险分层与预防研究的潜在焦点。
研究背景与意义
全球痴呆症患病率随人口老龄化迅速上升，有效治疗手段有限，识别可改变风险因素至关重要。既往研究多依赖体质指数（BMI）定义肥胖，但BMI无法区分内脏与皮下脂肪，且受“肥胖悖论”（即肥胖者看似痴呆风险更低）困扰，这多源于神经退行性疾病前驱期的反向因果——病理改变导致诊断前体重下降，造成肥胖具有保护性的假象。内脏脂肪组织（VAT）比皮下脂肪与代谢紊乱（如空腹血糖、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、代谢综合征）的关联更强，但其与痴呆的精确关系尚未明确。直接测量VAT的方法（如CT、MRI）昂贵，不适用于大规模人群。为此，研究人员开发了METS-VF、身体圆度指数（BRI）等复合指标以估算内脏肥胖。然而，现有研究缺乏对这些指标与痴呆关联的影像学验证、与传统指标的横向比较，以及同时涵盖代谢特征与遗传易感性的综合分析。本研究旨在通过英国生物样本库（UK Biobank）的前瞻性数据，阐明新型内脏肥胖指标与痴呆发病的关联及潜在机制，为风险分层和预防提供依据。该研究成果发表于《Frontiers in Nutrition》。
关键技术方法
本研究基于英国生物样本库（UK Biobank）大型前瞻性队列，基线排除基线患痴呆、指标数据不全及年龄小于50岁者后纳入327,368人。研究首先计算METS-VF、BRI、脂质蓄积指数（LAP）、内脏肥胖指数（VAI）及BMI。通过线性回归验证各指标与MRI测得的VAT体积及双能X线吸收法（DXA）测得的VAT质量的关联。采用Cox比例风险模型分析指标与全因痴呆、AD及血管性痴呆的发病风险，限制性立方样条评估非线性关系。利用时间依赖性受试者工作特征曲线（TD-AUC）比较预测效能。通过多变量Cox模型评估阿尔茨海默病多基因风险评分（ALZPRS）与内脏肥胖指标的交互作用。基于核磁共振（NMR）代谢组学数据，使用LASSO-Cox回归构建代谢风险评分（MRS），并通过中介分析探究代谢通路的中介效应。此外，还进行了亚组分析、敏感性分析（排除早期病例、竞争风险模型、排除低体重者）及痴呆诊断前腰围、BMI、空腹血糖等指标的纵向轨迹分析。
研究结果
3.1 参与者特征
在327,368名合格参与者中，中位随访15.2年期间共8,768人（2.7%）发展为痴呆。痴呆患者年龄更大、男性更多、受教育程度更低，高血压、糖尿病患病率及降压药、降脂药等使用率更高，所有内脏肥胖指标水平均显著升高。
3.2 内脏肥胖指标的验证与预测效能
在MRI（n=34,831）和DXA（n=25,109）子集中，METS-VF和BRI与影像学内脏脂肪的相关性最强（调整后R²分别为0.564/0.578和0.569/0.587）。时间依赖性ROC曲线显示，METS-VF对三种痴呆结局的10年预测效能最优（TD-AUC：全因痴呆0.607，血管性痴呆0.650，AD 0.591），BRI次之。因此后续分析聚焦于METS-VF和BRI。
3.3 METS-VF和BRI与痴呆风险的关联
Kaplan-Meier曲线显示，METS-VF和BRI最高四分位数（Q4）的累积发病率显著高于最低四分位数（Q1）。Cox模型显示，METS-VF每增加1个标准差，全因痴呆风险增加25%（HR=1.25），血管性痴呆增加49%（HR=1.49），AD增加18%（HR=1.18）。BRI每增加1个标准差，全因痴呆风险增加16%（HR=1.16），血管性痴呆增加29%（HR=1.29），AD增加9%（HR=1.09）。限制性立方样条分析显示METS-VF与三种结局均呈非线性关联，存在显著阈值效应（全因痴呆阈值6.95，血管性痴呆7.09，AD 6.85），阈值后风险急剧上升；BRI则呈近似线性关联。
3.4 内脏肥胖与阿尔茨海默病的遗传易感性
按ALZPRS分为低、中、高风险组进行分析。METS-VF和BRI与AD的关联在低至中等遗传风险组中更为显著。例如，低遗传风险组中，METS-VF Q4的AD风险显著增加48%（HR=1.48）；而在高遗传风险组中，关联无统计学意义。交互作用分析显示存在相加和相乘交互作用。
3.5 代谢中介分析
利用184,183人的代谢组数据构建MRS。中介分析表明，MRS介导了METS-VF与全因痴呆、血管性痴呆、AD关联的比例分别为26.7%、30.9%、11.3%；介导了BRI与上述结局关联的比例分别为44.9%、45.5%、22.0%，提示代谢功能紊乱部分解释了内脏肥胖与痴呆风险的关联。
3.6 亚组与敏感性分析
亚组分析显示，METS-VF和BRI与痴呆的正关联在大多数亚组中一致，且在60岁以下人群中关联更强。敏感性分析（排除随访前5年发病者、将死亡作为竞争事件、排除低体重者）结果均与主分析一致，证实结果稳健。
3.7 METS-VF和BRI超越BMI和WC的增量解释贡献
残差分析显示，在调整BMI后，METS-VF和BRI仍能解释额外的痴呆风险变异（ΔR²分别为0.34%和0.36%）；在调整WC后，增量解释贡献更大（ΔR²分别为1.33%和1.61%），表明其提供了传统指标未捕获的风险信息。
3.8 痴呆诊断前人体测量学与代谢标志物的变化
在后续发展为痴呆的参与者中，基线至首次随访期间，腰围（中位数由92增至92，P<0.001）和空腹血糖（中位数由4.91增至5.07，P=0.001）显著上升，而BMI保持稳定（中位数均为26.42，P=0.408），提示诊断前已出现中心性肥胖和糖代谢异常，而总体体重未变。
讨论与结论
研究人员指出，本研究的核心发现是METS-VF和BRI比传统BMI更能有效反映与痴呆风险相关的代谢不良性脂肪分布。阈值效应提示，超过特定水平的METS-VF值后，痴呆风险急剧上升，但这些阈值应视为队列内的风险拐点而非临床切点。代谢中介分析为内脏肥胖通过代谢紊乱影响痴呆提供了假设性证据。遗传交互作用提示，在内脏肥胖对痴呆的影响中，生活方式和代谢因素可能对低遗传风险人群尤为重要。研究也存在局限性，如观察性设计无法确立因果关系，UK Biobank人群代表性有限，以及指标为间接估算等。
结论部分翻译：内脏肥胖，特别是由METS-VF所捕捉的内脏肥胖，与全因痴呆、血管性痴呆及阿尔茨海默病的风险增加独立相关。与传统的肥胖测量指标相比，内脏肥胖相关指标似乎能提供更具有信息量的痴呆风险表征。这些发现支持在痴呆研究中摒弃以BMI为中心的方法，并强调与内脏肥胖相关的代谢功能障碍可作为未来风险分层和预防性研究的潜在重点。
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