通过化学遗传学激活恢复轴突初始段的可塑性，可以改善与自闭症相关的行为

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一个重大的临床挑战，需要寻找基于其潜在病理生理学的新治疗靶点。轴突初始段（AIS）是动作电位产生的关键部位，同时也是维持稳态可塑性的核心区域；然而，它在ASD中的作用机制仍不明确。在本研究中，我们发现了一种具有15q11-13重复序列（15q dup）的临床相关ASD小鼠模型中，AIS存在显著的结构和功能缺陷。我们观察到内侧前额叶皮层（mPFC）中的锥体神经元AIS长度缩短，导致神经元兴奋性降低和可塑性受损。重要的是，这些异常仅发生在长距离神经回路中，包括对社交行为至关重要的mPFC–背侧缝核（DRN）通路。我们采用了一种针对特定神经回路的化学遗传学方法来激活这些mPFC–DRN投射神经元，以测试这种表型的可逆性。令人惊讶的是，这种靶向干预能够使AIS结构恢复正常，并恢复典型的ASD症状，如社交互动障碍和重复性行为。这些结果表明，该ASD模型中的AIS改变属于可逆的适应性不良可塑性，而非永久性的神经病理变化。我们的研究强调了针对特定神经回路的AIS调节机制，为纠正ASD中的基本神经元兴奋性缺陷提供了有前景的新治疗途径。