综述：下一代CAR-T疗法：从个性化的抗癌药物到广泛适用的疾病改良治疗

孟茹文|李佳怡|徐世初|李文英|王帅|郭志刚|陈建南|何凌峰

中国南京师范大学生命科学学院分子与医学生物技术江苏省重点实验室，南京210023。

摘要

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法正在超越传统的自体产品。两个变革性的方向正在出现：异体CAR-T和体内CAR-T。异体CAR-T通过基因编辑（例如，TCR/HLA敲除）和非基因编辑策略（例如，shRNA、蛋白质表达抑制剂）来解决免疫不兼容性问题，克服移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物反应（HvGR），从而实现现成生产。体内CAR-T利用工程病毒载体和靶向脂质纳米颗粒（tLNP），在体内重新编程内源性T细胞，无需体外细胞处理。这些进展将CAR-T的应用范围从血液系统恶性肿瘤扩展到自身免疫性疾病（例如，系统性红斑狼疮、多发性硬化症）和其他疾病（例如，纤维化、HIV/AIDS）。尽管存在异体CAR-T持久性不足、体内CAR-T递送不精确、安全性问题等挑战，但靶向载体的持续进步、新型抗原和联合疗法为提高疗效和可及性带来了希望。本综述总结了核心策略、临床进展、跨疾病应用和未来方向，描绘了CAR-T从一种小众精准医疗向广泛适用的免疫疗法的转变。

引言

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞是经过基因改造的T细胞，能够表达一种合成受体，识别靶细胞表面的特定抗原，从而将其清除。迄今为止，CAR-T细胞疗法在复发性及难治性B细胞恶性肿瘤中显示出显著疗效，已有七种CAR-T产品获得FDA批准¹。尽管自体CAR-T疗法为许多患者带来了前所未有的临床益处，但其疗效在不同血液系统恶性肿瘤患者中差异显著。此外，它依赖于患者自身的T细胞，需要2-4周的生产周期，并且成本高昂，而大规模生产仍然具有挑战性²。关键的是，许多晚期患者的免疫系统受损，缺乏用于CAR-T生产的健康T细胞，其恶劣的微环境进一步限制了CAR-T的存活和扩增。

为了解决这些限制，下一代CAR-T技术，即异体CAR-T和体内CAR-T应运而生。异体CAR-T利用健康捐赠者的细胞并结合基因工程来降低制造成本并缩短生产周期，从而提高可及性和可扩展性³。体内CAR-T通过直接在体内递送基因编辑工具，简化了流程，消除了复杂的体外操作，实现了按需治疗⁴。随着这些突破，CAR-T疗法的应用范围从肿瘤学扩展到自身免疫性疾病和其他疾病，为更广泛的患者群体提供了创新选择。

图1

章节摘录

异体CAR-T疗法

为了解决传统自体CAR-T的局限性——如漫长的生产周期、高昂的成本和有限的可及性——异体CAR-T细胞疗法作为一种现成的替代方案应运而生。异体CAR-T来源于健康捐赠者的外周血T细胞。通过CRISPR/Cas9和碱基编辑等技术敲除引发免疫排斥的关键基因（例如，TCR、HLA），然后引入CAR基因。这些细胞经过标准化处理

从癌症到自身免疫性疾病及其他领域

CAR-T疗法最初主要是为血液系统恶性肿瘤开发的。然而，随着技术的进步，其应用范围逐渐扩展到自身免疫性疾病和其他疾病。在自身免疫性疾病中，核心病理机制是免疫识别失调，异常激活的免疫细胞持续攻击身体自身的组织⁵⁷。通过靶向设计，CAR-T疗法可以特异性地清除这些致病细胞：例如，

挑战与未来前景

异体CAR-T通过基因编辑技术成功克服了自体CAR-T疗法的可及性限制，在血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病等领域展示了明确的治疗潜力。同时，体内CAR-T利用载体技术的创新，在患者体内直接生成CAR-T细胞，大大简化了制造过程并扩展了其应用范围。然而，它们进一步的发展

讨论

CAR-T疗法的发展轨迹正在发生根本性转变，从个性化药物的创造转向广泛适用的治疗平台的工程化。正如本综述所阐述的，异体CAR-T和体内CAR-T的发展代表了打破历史性障碍（成本、制造复杂性和有限可及性）的两个关键策略。然而，这些下一代平台的成功转化取决于如何应对

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82373183）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有潜在的利益冲突。