摘要
Introduction
文章首先界定了纳米颗粒（NPs）的基本概念，即至少一个空间维度处于1–100 nm范围内的微小颗粒，并指出其介于原子/分子与宏观材料之间的尺度特征赋予其独特的小尺寸效应、高比表面积和表面活性。基于这些特性，NPs能够更容易穿透生物屏障、增强与生物分子的相互作用并实现生物靶向调控，因此在药物递送、医学成像、食品添加和多学科技术创新中具有重要应用价值。
随后，文章指出，随着NPs在制造业和日常生活中的广泛渗透，其已由专门技术材料转变为不可忽视的环境与生物暴露因素。NPs在生产、使用和处置的全生命周期中，可通过吸入、皮肤接触、口服摄入和静脉注射等多种途径进入机体。既往因检测技术和实验模型受限，一些NPs曾被视为具有良好生物相容性；但近年来纳米毒理学研究显示，NPs因纳米尺度和特殊表面性质，往往难以被机体代谢系统高效降解或清除，易在肝、肾、脾等器官蓄积，进而放大其与细胞、组织和器官的相互作用，破坏机体生理稳态并诱发潜在毒性风险。
文章进一步总结了当前研究空白，包括：特定理化性质与毒理结局之间缺乏系统性的构效关系研究；更符合真实暴露情境的慢性低剂量暴露健康效应研究不足；现实环境中复杂NPs混合暴露的协同或拮抗效应几乎未知。此外，监管层面也面临标准化检测方案缺失、体外-体内外推模型（in vitro–in vivo extrapolation）不足以及适宜剂量度量标准缺乏等挑战，这些问题共同制约了系统性纳米毒性安全评价框架的建立及纳米技术的安全转化。
Applications
在应用部分，文章概述了NPs在医药、食品及工业领域中的多元用途。其中，医药领域是NPs应用最为集中且研究最为深入的方向，主要体现在药物递送系统构建、疾病治疗与辅助治疗、诊断成像等方面。文章指出，NPs可用于糖尿病及其并发症、过敏性炎症反应、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及氧化应激相关疾病的治疗，也可在肿瘤光疗、化疗联用、光热治疗（PTT）和光动力治疗（PDT）中发挥协同增效作用。
此外，NPs作为药物和基因递送载体，可通过缓解肿瘤缺氧微环境、负载药物并促进其附着于癌细胞而提升治疗效率；在骨组织工程中可促进细胞生长与组织再生；在组织内还可作为纳米酶（nanozyme）发挥抗炎、抗癌和促血管生成作用。金属NPs在光学成像、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层显像（PET）、计算机断层成像（CT）、超声及多模态成像中的应用也较为广泛。除医学外，NPs还可在食品中用作抗结剂、吸附剂和增稠剂，在工业中作为颜料发挥其优异光学性质和稳定性。
Systemic Toxicity
文章指出，NPs可通过吸入、经皮、经口和静脉注射进入体内，不仅可对肺、肝、肾等靶器官或代谢器官产生毒副作用，还可经血液循环到达其他组织引起全身性损伤。部分具有特殊性质的NPs甚至能够跨越血脑屏障（BBB），导致神经损伤。本节从宏观层面对NPs的器官及系统毒性进行了分类综述。
Hepatotoxicity
肝毒性部分强调，肝脏是NPs体内蓄积的主要器官之一。文章总结了多类NPs的肝毒性证据：二氧化钛纳米颗粒（TiO
2 NPs）可通过口服或腹腔注射引发氧化-抗氧化系统失衡、线粒体损伤及肝细胞凋亡；氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）可导致炎性细胞浸润、肝窦扩张、Kupffer细胞增生、坏死，并伴随谷胱甘肽（GSH）下降及乳酸脱氢酶（LDH）、丙二醛（MDA）升高；氧化铝纳米颗粒（Al
2 O
3 NPs）可上调p53和Nrf2，下调Hsp70，并降低超氧化物歧化酶（SOD）、GSH和过氧化氢酶活性（CA）；氧化铁纳米颗粒（IONPs）的肝毒性可能与环氧合酶-2（COX-2）介导的内质网-线粒体Ca
2+ 转运相关；金纳米颗粒（AuNPs）则可在肝脏持续滞留并诱导急性炎症和肝细胞凋亡。文章还提到，肝脏类器官、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）代谢组学等新技术正被用于更精确地评估NPs肝毒性。
Nephrotoxicity
肾毒性部分指出，肾脏作为纳米药物的重要排泄器官，其清除路径及器官内转运高度依赖粒径。通常小于6 nm的NPs更易经肾滤过清除，而较大颗粒则可在肾小球和肾小管细胞中蓄积，诱发氧化应激、DNA损伤、炎症和自噬异常。文章总结，TiO
2 NPs可上调白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6和核因子κB（NF-κB），并激活转化生长因子-β（TGF-β）/SMAD/p38MAPK及Wnt信号通路，促进肾纤维化；ZnO NPs被认为是肾毒性较强的金属NPs之一，可通过鞘脂代谢紊乱、TRPML1通道激活及缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调导致肾损伤；聚乙二醇修饰金纳米颗粒（PEG-AuNPs）可造成肾小管上皮肿胀、空泡样变；IONPs和Al
2 O
3 NPs同样可通过氧化应激和炎症反应加重肾损害。
Neurotoxicity
神经毒性部分指出，NPs可通过跨越BBB或损伤内皮细胞而影响中枢神经系统，其核心驱动因素多与自由基诱导的氧化应激有关。TiO
2 NPs可降低PC12细胞活性、诱导细胞凋亡、抑制突触生长、破坏泛素-蛋白酶体系统，并通过Ca
2+ 失衡介导内质网应激；同时可增强BBB通透性，引起线粒体损伤、自噬、神经炎症和凋亡。ZnO NPs的神经毒性与Zn
2+ 释放及JNK、cAMP/CREB、PINK1/parkin介导的线粒体自噬、Ca
2+ 依赖性NF-κB等多条信号通路相关。Al
2 O
3 NPs可影响神经干细胞活性、改变神经递质水平并增加β-淀粉样蛋白表达；AuNPs在低剂量下虽可能具有神经退行性疾病治疗潜力，但仍存在剂量依赖性神经毒性；IONPs可经嗅神经进入脑组织并诱发神经炎症、α-突触核蛋白升高、海马和纹状体退行性改变。
Pulmonary Toxicity
肺毒性部分强调，由于粒径更小和比表面积更高，NPs更易进入并沉积于肺组织。TiO
2 NPs吸入可在大鼠肺中形成纤维化性肺尘灶和尘斑，不同剂量可引起从淋巴细胞/巨噬细胞聚集到肺泡壁增厚和终末细支气管塌陷等不同病理改变。ZnO NPs和IONPs可引发显著肺组织损伤，CuO NPs则表现为短期急性炎症和长期慢性炎症及纤维化，并与基质金属蛋白酶-3（MMP-3）过表达相关。SiO
2 NPs可通过激活VEGFC/D-VEGFR3信号通路诱导肺部炎症和淋巴管重塑，阳离子脂质体也可造成肺部炎症反应。
Reproductive and Embryotoxicity
在生殖与胚胎毒性方面，文章指出TiO
2 NPs可同时影响雌雄动物生殖功能。雌性动物暴露后可出现卵巢重量下降、卵泡发育异常、MDA和雌激素升高、受精率和妊娠率降低；雄性动物则可表现为睾丸病理改变、精子数量下降、精子质量异常及黄体生成素下降。其机制可能涉及氧化应激、凋亡、炎症及类固醇生成干扰。石墨烯氧化物（GO-NPs）、石墨烯量子点和富勒烯醇等碳基纳米材料也可对卵母细胞成熟、胎盘屏障功能、胎儿发育及精子功能产生不良影响。
Enterotoxicity
肠毒性部分指出，NPs可通过直接损伤肠组织、破坏肠屏障、诱导炎症和改变肠道菌群而影响肠道健康。TiO
2 NPs的肠毒性尤为突出，表现为黏膜通透性增加、肠屏障功能受损、菌群失衡及脂多糖（LPS）升高，并进一步引发氧化应激、炎症和代谢紊乱，其机制可能与肠道PKC/TLR4/NF-κB信号通路激活有关。CuO NPs、CeO
2 NPs、Cu NPs及AuNPs也可在一定浓度或长期暴露条件下引起肠道细胞损伤或菌群结构改变。
Immunotoxicity
免疫毒性部分强调，不同NPs药物载体对免疫细胞可能表现为免疫激活或免疫抑制双重效应。TiO
2 NPs可抑制淋巴细胞增殖和巨噬细胞一氧化氮（NO）生成，并损害B细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能。SiO
2 NPs的免疫毒性受结构和蛋白冠影响明显，某些介孔SiO
2 NPs（MSN）可诱发明显皮肤炎症和Th1/Th2/Th17细胞因子升高。Au纳米棒、IONPs、阳离子脂质体以及聚乙二醇（PEG）修饰NPs也均存在不同程度免疫刺激、炎症增强或过敏反应风险，其中抗PEG抗体和补体激活相关假性过敏（CARPA）是PEG化制剂安全性评价的重要问题。
Cardiotoxicity
心脏毒性部分主要涉及TiO
2 NPs、IONPs和银纳米颗粒（AgNPs）。TiO
2 NPs可引起剂量依赖性心肌纤维和心肌细胞损伤，长期暴露还可导致心脏内钛蓄积、炎症反应和心肌坏死。IONPs可造成心率下降、心包水肿和心肌氧化损伤。AgNPs则主要通过诱导DNA碱基氧化损伤发挥心脏毒性，且与IONPs联用时毒性可能增强。
Factors Influencing the Safety of NPs
文章在安全影响因素部分系统总结了决定NPs毒性结局的关键理化属性，包括粒径与比表面积、表面电荷、形状、离子溶出、聚集和蛋白冠。
Size and Surface Area
粒径与比表面积影响NPs在肺、肝、肾等器官中的分布、跨膜转运方式及毒性表现。较小颗粒通常更易通过被动扩散或进入细胞核，从而增强DNA干扰及肝肾蓄积，但不同材料和细胞类型下这一规律并不绝对，因此粒径-毒性关系具有情境依赖性。
Surface Charge
表面电荷显著影响胶体行为、蛋白结合、跨膜通透性及BBB完整性。带正电NPs通常更易与细胞膜负电荷组分相互作用，表现出更高摄取率和细胞毒性；但文章同时指出，表面化学组成与蛋白冠形成会共同调节电荷相关毒性，不能仅以电荷正负简单判断风险高低。
Shapes
形状是影响NPs毒性的另一关键维度。球形颗粒通常更易被吞噬，但相较于高长径比颗粒，如棒状、线状或多面体颗粒，其毒性常较低。不同形状在不同细胞类型中的毒性也可能不同，因此形貌精准表征对于纳米药物安全评估具有重要意义。
Ion Dissolution
离子溶出与离子化特性与材料化学组成及环境pH、离子强度密切相关。文章指出，在酸性环境下，较高正ζ电位可促进溶酶体内溶解并释放有毒金属离子，增强炎症反应。AgNPs和ZnO NPs的毒性在较大程度上与Ag
+ 、Zn
2+ 释放有关，而通过包覆、表面修饰或壳层设计可有效延缓离子释放、降低局部高浓度暴露带来的毒性。
Toxicity Related to the Biotransformation of Nanomaterials
在纳米材料生物转化相关毒性方面，文章提示NPs进入体内后会经历复杂环境中的结构变化，这些变化可能重塑其暴露形式和毒性特征，是当前研究中需要重点关注的方向。
Aggregation
聚集对毒性的影响存在争议。一方面，聚集可降低比表面积并减少与细胞结构的直接相互作用，从而减弱部分毒性；另一方面，在特定细胞如巨噬细胞中，较大聚集体可能增强小颗粒递送并加重毒性，且聚集还可能影响血管栓塞风险及靶向递送效率。
Protein Corona
蛋白冠是NPs进入复杂生理液体后吸附蛋白质、脂质、糖类和核酸等形成的生物分子外层，其中蛋白成分尤为关键。蛋白冠可通过调节细胞识别、免疫激活、生物相容性和肝代谢影响毒性，既可能抑制离子释放、减少细胞摄取而降低毒性，也可能激活内质网应激及TGF-β/Smad 2通路，促进肺纤维化或增强免疫细胞浸润。不同蛋白冠组成还会导致显著不同的毒理学结局。
Mechanisms of Nanoparticle Toxicity
在毒性机制部分，文章将NPs主要毒性机制归纳为氧化应激、DNA损伤和炎症反应三大核心路径。
Oxidative Stress
氧化应激是最常见的纳米毒性机制之一。NPs可通过激活氧化应激信号通路、抑制抗氧化系统活性或释放金属离子参与Fenton或类Fenton反应，导致活性氧（ROS）过量积累及一氧化氮（NO）/一氧化氮合酶（NOS）系统失衡，最终破坏细胞结构和功能。
DNA Damage
DNA损伤包括直接损伤与间接损伤。直接损伤表现为NPs与DNA发生共价相互作用、改变DNA构象或造成链断裂；间接损伤则主要源于ROS介导的氧化应激和炎症反应。文章以TiO
2 NPs、ZnO NPs和AuNPs为例，说明其可通过不同方式导致基因突变、细胞周期异常及细胞凋亡。
Inflammatory Response
炎症反应是机体对外源性纳米材料的重要应答方式。NPs主要通过促进炎症因子释放和激活炎症小体诱导过度炎症，例如上调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、NF-κB、干扰素-α（IFN-α）和IFN-β等；部分材料还可通过细胞死亡相关途径进一步放大炎症损伤。
Conclusion and Discussion
结论部分指出，NPs的毒性与安全性是限制其广泛应用的关键问题。综合现有证据，NPs具有显著的器官和系统特异性毒性，肝脏、肾脏和神经系统为主要靶器官；粒径、表面电荷、形状及离子释放等理化性质是决定毒性结果的重要变量；氧化应激、DNA损伤和炎症反应则构成其核心毒性通路。
在此基础上，文章提出未来研究应重点推进三方面工作：其一，依据应用场景优先评估特定靶器官风险；其二，在保持功能性的前提下，通过粒径优化和表面修饰实现减毒设计；其三，整合器官芯片（organ-on-a-chip）和多组学分析，建立覆盖合成、应用、代谢和排泄全过程的生命周期安全评价体系。总体而言，该综述通过系统梳理NPs毒性研究进展，明确了关键科学问题及现有局限，为纳米颗粒安全性评价体系的完善提供了理论依据。
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