本研究制备并表征了一种四齿 ONNO 席夫碱配体，即 4,4'-[(1E,1`E)-(吡啶 -2,3-二基) 双 (氮杂亚基) 双 (甲亚基)] 双 (苯 -1,3-二醇)（H2 L）。铜 (II)、钴 (II)、锰 (II) 和镍 (II) 配合物具有八面体几何构型。钯 (II) 配合物表现出抗磁性行为，并在平面正方形位置达到稳定。摩尔电导率研究表明，这些配合物均为非电解质。光谱数据显示，该配体通过两个酚羟基和两个偶氮甲碱氮原子作为四齿配体与钴 (II) 和镍 (II) 离子配位。另一方面，铜 (II)、锰 (II) 和钯 (II) 配合物则是通过两个酚氧原子和两个偶氮甲碱氮原子进行配位，且伴随羟基的去质子化。研究人员对配体及金属配合物针对细菌（如粪肠球菌、沙门氏菌属、蜡样芽孢杆菌和表皮葡萄球菌）以及真菌（如黄曲霉、链格孢菌和白念珠菌）进行了抗菌活性筛选。值得注意的是，与抗菌性能相比，所有合成化合物对选定致病真菌均显示出良好的抑制效果。利用分子对接技术探讨了所研究化合物（H2 L 及其配合物）与乳腺癌细胞系之间可能的相互作用。上述化合物被证实对蛋白受体（PDB ID：1QNT、3FC2 和 4AJY）具有潜在的抗癌效应。通过最低结合能预测了化合物与受体的结合位点，从而更好地理解了该过程。此外，采用 MTT 法评估了化合物对人乳腺癌 MCF-7 细胞系的体外细胞毒性，以评价席夫碱及其配合物的抗癌特性。研究结果表明，每种组合均表现出卓越的抗肿瘤活性。
**新型含 2,3-二氨基吡啶衍生物席夫碱金属配合物的合成及其生物活性研究解读**
**研究背景与意义**
席夫碱类化合物及其金属配合物因其优异的供电子能力、易于合成以及在多种溶剂中高溶解度等特性，在生物无机化学和功能材料领域备受关注。这类含有偶氮甲碱基团的化合物展现出广泛的生物学特性，包括抗真菌、抗菌、抗肿瘤等活性。过渡金属离子能够与席夫碱形成配合物，并通过氮原子与 DNA 分子发生配位作用形成螯合环，这使其在医药领域作为抗菌剂显示出巨大潜力。癌症作为一种以细胞异常增殖为特征的疾病，严重威胁人类健康，其中人乳腺癌 MCF-7 细胞系是研究抗癌活性和药物开发的重要模型。鉴于 DNA 是所有化疗药物的最终生物靶点，理解金属药物如何与 DNA 相互作用是开发新型细胞毒性治疗药物的关键步骤。然而，目前关于特定结构的四齿席夫碱过渡金属配合物在抗菌及抗乳腺癌方面的综合研究仍有待深入。为此，研究人员开展了一项系统性研究，旨在合成一种基于 2,3-二氨基吡啶和 2,4-二羟基苯甲醛缩合而成的新型四齿席夫碱配体（H
2 L）及其 Cu(II)、Co(II)、Ni(II)、Mn(II) 和 Pd(II) 金属配合物，并全面评估其理化性质、与小牛胸腺 DNA（CT-DNA）的结合能力、抗菌活性以及针对 MCF-7 细胞系的体外抗癌活性。该研究成果发表于《Scientific Reports》，为开发新型多功能金属基药物提供了重要的理论依据和实验数据。
**研究方法概述**
研究人员首先通过乙醇溶液中 2,3-二氨基吡啶与 2,4-二羟基苯甲醛以 1:2 摩尔比缩合反应制备了席夫碱配体 H
2 L，随后在氮气保护下将其与相应的金属乙酸盐或氯化钯反应合成了五种新型金属配合物。研究采用了元素分析、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、核磁共振（
1 H NMR 和
13 C NMR）、质谱、磁化率测量、电子吸收光谱以及粉末 X 射线衍射（XRD）等多种手段对产物进行了结构表征。在生物活性评估方面，研究人员利用琼脂孔扩散法、最小抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MMC）及时效杀灭实验评估了化合物对多种革兰氏阳性/阴性细菌及真菌的抗菌活性；通过电子吸收光谱滴定法测定了化合物与 CT-DNA 的本征结合常数（K
b ）；采用 MTT 法检测了化合物对 MCF-7 乳腺癌细胞的细胞毒性并计算半抑制浓度（IC
50 ）；此外，还利用 Molecular Orbital Environment (MOE) 软件进行了分子对接模拟，探究了化合物与乳腺癌相关蛋白受体（PDB IDs: 1QNT, 3FC2, 4AJY）的结合模式。样本来源方面，微生物菌株由达米埃塔大学理学院植物学与微生物学系提供，MCF-7 细胞系购自美国典型培养物保藏中心（ATCC）。
**研究结果**
**化学结构与理化性质**
通过元素分析和光谱数据确认，成功合成了化学计量比为 1:1 的金属配合物。FT-IR 光谱显示，配位后偶氮甲碱（C=N）伸缩振动频率发生位移，且酚羟基信号的变化表明配体通过去质子化的酚氧和偶氮甲碱氮原子与金属中心配位。
1 H NMR 和
13 C NMR 谱图进一步证实了 Pd(II) 配合物中酚羟基的去质子化及配位环境的变化。磁化率测量结果表明，Co(II)、Ni(II) 和 Mn(II) 配合物呈顺磁性，具有八面体几何构型；而 Cu(II) 和 Pd(II) 配合物分别表现为顺磁性和抗磁性，且具有平面正方形几何构型。热重分析（TGA）揭示了各配合物不同的热分解阶段和残留物组成。粉末 XRD 分析显示部分配合物呈现多晶相特征，并计算了其晶粒尺寸和位错密度。
**DNA 结合研究**
电子吸收光谱滴定实验表明，随着 CT-DNA 浓度的增加，配体及所有金属配合物的吸收强度均出现减色效应（hypochromism）并伴有轻微的红移，这是典型的嵌入结合模式特征。计算得出的本征结合常数（K
b ）范围在 4.56 × 10
5 至 15.26 × 10
5 M
-1 之间。其中，Pd(II) 配合物表现出最高的减色百分比和最强的结合常数，表明其对 DNA 具有最高的亲和力。这一结果支持了金属配合物通过嵌入作用与 DNA 螺旋紧密结合的观点。
**分子对接分析**
分子对接模拟结果显示，所有测试化合物均能与目标蛋白受体（1QNT、3FC2 和 4AJY）的活性位点有效结合。Co(II) 配合物对 1QNT 和 3FC2 蛋白表现出较低的对接得分（分别为 -6.55711 和 -7.28522 kcal/mol），主要通过氨基酸残基 GLU 77、LYS 104 和 LEU 59 形成氢键或疏水相互作用。Mn(II) 配合物则对 4AJY 蛋白显示出最佳的抑制效果（结合能为 -6.1004 kcal/mol），主要与 ASP 47 残基相互作用。这些发现从理论上解释了化合物干扰激酶活性、受体酪氨酸激酶信号通路及 DNA 修复机制的潜在能力。
**抗菌活性评估**
抗菌实验结果表明，所有金属配合物的抗菌活性普遍优于游离配体，符合 Tweedy 螯合理论和 Overtone 渗透概念，即配位增加了化合物的亲脂性，促进了其穿透微生物细胞膜的能力。Mn(II) 配合物对所有测试细菌菌株均表现出最强的杀菌效果，并且对黄曲霉、链格孢菌和白念珠菌具有最优异的抗真菌活性，其 MIC 值低至 15–20 µg/ml。相比之下，Pd(II) 配合物虽抗真菌活性强，但对某些细菌的活性较弱。时效杀灭实验进一步证实了 Mn(II) 配合物和 2,4-二羟基苯甲醛能在较短时间内显著降低微生物存活率。此外，抗氧化酶（POX 和 CAT）活性测试显示，革兰氏阴性菌因细胞壁结构差异表现出更高的酶活性，暗示其对化合物的耐药性较强。
**细胞毒性研究**
MTT assay 结果显示，所有金属配合物对 MCF-7 细胞均具有显著的抗增殖活性，且毒性顺序为：Cu(II) 配合物 < 配体 < Co(II) 配合物 < Mn(II) 配合物 < Ni(II) 配合物 < Pd(II) 配合物。其中，Pd(II) 配合物的 IC
50 值仅为 0.189 μmol/mL，甚至低于阳性对照药阿霉素（doxorubicin）。相关性分析表明，化合物的细胞毒性与 DNA 结合常数呈显著负相关，即 DNA 结合能力越强，细胞毒性越高，这进一步佐证了 DNA 嵌入可能是其主要的抗癌机制之一。
**结论与讨论**
综上所述，研究人员成功合成了一系列基于 2,3-二氨基吡啶衍生物席夫碱的新型过渡金属配合物，并确证了其结构特征。研究结论表明，金属离子的引入显著增强了配体的生物活性。在抗菌方面，Mn(II) 配合物表现最为突出，特别是对真菌的高效抑制作用；在抗癌方面，Pd(II) 配合物展现出极佳的体外细胞毒性，其机制可能与高亲和力的 DNA 嵌入及对关键致癌蛋白的抑制有关。分子对接和 DNA 结合实验结果为这些生物活性提供了有力的机理支持。尽管本研究受限于未能获得单晶 X 射线衍射数据且仅在体外水平进行了评估，但所得结果充分展示了此类金属配合物作为潜在广谱抗菌剂和高效抗乳腺癌药物的巨大应用前景。未来的研究可进一步拓展至体内药效学评价及对正常细胞的毒性筛选，以全面评估其临床转化潜力。
打赏
