重症儿童肺炎支原体肺炎预测模型的构建：一项单中心回顾性研究

背景 肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是儿童常见的呼吸道感染，其中10–40%的病例可进展为重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）。携带A2063/2064G突变的大环内酯耐药肺炎支原体（macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）与疾病严重程度及治疗失败密切相关，已构成重要临床挑战。本研究旨在建立SMPP的早期预测模型，并探索A2063/2064G突变感染患儿的个体化治疗策略。

方法 研究人员对2019年11月至2023年12月上海儿童医院收治的2381例MPP患儿进行回顾性分析。比较SMPP组与普通型MPP组的临床特征、实验室指标及A2063/2064G突变状态；采用多因素Logistic回归建立SMPP预测模型，并通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析评价模型性能。进一步评估A2063/2064G突变患者的用药模式和住院时长，以制定个体化治疗策略。

结果 在2381例患者中，71.3%发展为SMPP；全部病例中46.9%携带A2063/2064G突变，且SMPP组的突变率显著高于普通型MPP组（54.7% vs. 27.5%，P < 0.001）。由7项指标构成的模型，即发热持续时间、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酸激酶同工酶-MB（creatine kinase-MB，CK-MB）、中性粒细胞百分比（neutrophil percentage，Neu%）、白细胞（white blood cell，WBC）计数和D-二聚体，显示出优异性能：曲线下面积（area under the curve，AUC）= 0.899，95%置信区间（confidence interval，CI）=[0.861, 0.937]，敏感度=0.827，特异度=0.861。在突变阳性患者中，需要四环素类（tetracyclines，TCs）/氟喹诺酮类（fluoroquinolones，FQs）治疗者的SMPP发生率高于对大环内酯类抗生素（macrolide antibiotics，MACs）应答者（89.6% vs. 78.0%，P < 0.001）。早期使用TCs/FQs可缩短住院时间（7.30 ± 1.96 vs. 8.38 ± 2.20 d，P < 0.001）。该模型在各组间表现一致，且年龄分层分析显示，在同时存在突变且模型预测为SMPP的患者中，TCs/FQs的使用率最高。

结论 该预测模型能够有效识别SMPP，并在结合突变状态后指导临床干预。当患儿感染A2063/2064G突变型肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）且模型预测为SMPP时，早期使用TCs/FQs可能带来获益。

该文发表于《Infection and Drug Resistance》，围绕儿童重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的早期识别与精准干预展开，核心目标是在常规临床场景中建立可操作的风险预测工具，并将耐药相关基因突变信息整合进治疗决策。肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是儿童社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的重要病因之一，部分患儿可迅速进展为SMPP，出现持续高热、肺实变、胸腔积液、低氧血症及肺外并发症，增加住院时间和治疗复杂性。现有SMPP临床评估主要依赖症状、影像和部分实验室指标，但往往反映的是疾病较晚阶段，难以实现早期预警。与此同时，随着大环内酯类抗生素（macrolide antibiotics，MACs）广泛应用，携带A2063G或A2064G突变的大环内酯耐药肺炎支原体（macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）日益增多，这类突变与治疗反应差和病情加重相关，但此前少有模型将其与临床分层和个体化用药系统整合。因此，开展本研究的必要性在于：一方面建立基于常规可得指标的早期预测模型，另一方面明确A2063/2064G突变与SMPP及药物选择之间的关系，为儿童精准治疗提供依据。

研究人员纳入2019年11月至2023年12月上海儿童医院住院MPP患儿资料，最终分析2381例病例，其中1697例为SMPP，684例为普通型肺炎支原体肺炎（general Mycoplasma pneumoniae pneumonia，GMPP）。研究发现，A2063/2064G突变在SMPP中更常见，提示其与重症进展存在明确关联。进一步通过多因素Logistic回归构建了包含7项指标的预测模型，模型对SMPP具有较高判别能力。围绕突变阳性患儿，研究还分析了MACs应答、改用四环素类（tetracyclines，TCs）或氟喹诺酮类（fluoroquinolones，FQs）治疗与住院时间之间的关系，指出对于特定高风险患儿，较早使用替代抗菌药物可能缩短住院时长。整体而言，论文的重要意义在于将耐药基因分型与临床预测模型结合，从“识别高危”推进到“指导干预”，提高SMPP早期识别效率，并为基层及常规医疗环境中的临床应用提供简便、低成本的工具。

就关键技术方法而言，研究采用单中心回顾性队列设计，样本来源于上海儿童医院2019年11月至2023年12月住院MPP患儿。病原学诊断基于血清抗体滴度及MP-DNA/RNA检测，耐药位点检测采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-PCR）识别A2063G/A2064G突变。统计学上先比较SMPP与GMPP及突变与非突变人群的临床和实验室差异，再以多因素Logistic回归筛选独立预测因子、构建模型，并以受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）评价判别性能，同时结合实际用药模式和年龄分层进行临床策略分析。

Patient Baseline Characteristics Distribution
研究期间共有9511例CAP患儿，其中3635例诊断为MPP，占38.22%。排除基础疾病、免疫缺陷及临床或实验室资料不完整病例后，最终纳入2381例。按病情分层，1697例归入SMPP组，684例归入GMPP组；按耐药位点分层，1117例存在A2063/2064G突变，1264例为未突变。该部分结果说明研究样本量较大，且同时具备病情严重程度与耐药分型双重分析基础，为后续模型构建和治疗决策研究提供了队列支持。

Comparison of Characteristics Between SMPP and GMPP
比较显示，两组性别分布差异无统计学意义，但年龄差异显著，提示年龄与重症倾向相关。SMPP组A2063/2064G突变率显著高于GMPP组，分别为54.7%与27.5%，说明耐药相关突变与重症进展存在显著联系。临床表现方面，SMPP组发热持续时间更长，肺实变和胸腔积液发生率更高，而咳嗽、喘息及肺部啰音无明显差异。实验室方面，SMPP组乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶-MB（creatine kinase-MB，CK-MB）、D-二聚体、中性粒细胞百分比（neutrophil percentage，Neu%）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）及铁蛋白（serum ferritin，SF）升高，白细胞（white blood cell，WBC）计数和白蛋白（albumin，ALB）降低，且住院时间更长。这一部分奠定了模型变量筛选的基础，也说明SMPP具有更明显的炎症反应、组织损伤和凝血激活特征。

Selection of Predictive Factors and Construction of the SMPP Prediction Model
研究人员结合临床意义、既往报道及单因素比较结果，采用多因素Logistic回归筛选SMPP预测因子。最终纳入7项指标：发热天数、LDH、ALB、CK-MB、Neu%、WBC计数和D-二聚体。由此建立预测方程：ln

= 0.693 + 1.880×1 + 0.414×2 − 1.066×3 + 0.712×4 + 0.416×5 − 0.386×6 + 0.217×7。ROC分析显示该模型AUC为0.899，95%置信区间为[0.861, 0.937]，在截断值0.628时，敏感度为0.827，特异度为0.861，准确度为0.838，精确度为0.932。该结果表明，基于常规指标构建的模型对SMPP具有较高的识别价值，兼具可及性与临床实用性。

Characteristics of MPP Patients with MP A2063/2064G Mutation
在2381例MPP患儿中，1117例为A2063/2064G突变阳性。与未突变组相比，突变组SMPP比例显著更高，为83.2%对60.8%。此外，突变组发热时间更长，LDH、ALB、D-二聚体、Neu%和WBC等与模型相关的多项指标差异显著，CK-MB无显著差异；住院时间亦明显延长。该部分结果说明，A2063/2064G突变不仅是耐药分子标志，还与疾病严重程度和临床负担增加密切相关。

Clinical Medication Usage and Hospitalization Duration Among Patients Infected with the A2063/2064G Mutation of MP
在1117例突变阳性患儿中，619例对MACs应答良好且未使用TCs/FQs，其中483例为SMPP；498例对MACs应答不佳或无应答而接受TCs或FQs治疗，其中446例为SMPP，重症比例显著更高。这表明，对于携带A2063/2064G突变且临床上对MACs反应不佳的患儿，SMPP风险更高。进一步比较住院时长发现，入院后直接给予TCs/FQs者平均住院时间为7.30 ± 1.96 d，短于MACs无效后再转换为TCs/FQs者的8.38 ± 2.20 d。该结果提示，在合适人群中更早启动替代治疗可能改善短期住院结局。

Individualized Treatment Clues for Patients with the A2063/2064G Mutation via the SMPP Prediction Model
研究人员将已建立的SMPP预测模型应用于1117例突变阳性患儿的实际用药场景。结果显示，在MACs有效且未使用TCs/FQs的619例中，模型预测SMPP比例为76%；而在MACs无效并接受TCs/FQs的498例中，模型预测SMPP比例为86%，与各组实际SMPP比例基本一致。这说明模型在突变阳性人群中的识别表现具有一致性。进一步年龄分层分析发现，TCs/FQs使用比例随年龄增长而上升，而“突变阳性+模型预测SMPP”组在各年龄层中的TCs/FQs使用比例最高；当年龄超过10岁时，该组与单纯“突变阳性”组的TCs/FQs使用曲线接近。此结果说明，将突变状态与模型预测结果联合考虑，可为不同年龄患儿的抗菌药选择提供更明确线索。

Discussion
论文讨论部分首先强调，MPP是儿童CAP的重要病原，尽管已有诊断和治疗手段，仍有部分患儿快速进展为重症，因此早期识别SMPP具有现实紧迫性。研究结果显示，SMPP在学龄期儿童中更常见，且常伴随更长发热时间、更高肺实变和胸腔积液比例以及多项炎症和组织损伤指标异常。基于这些差异，研究人员构建了由7项常规指标组成的早期预警模型，兼顾预测性能与临床可操作性。讨论中进一步指出，发热持续时间反映炎症持续和抗感染反应不足；LDH提示组织损伤程度；D-二聚体反映凝血与纤溶系统激活；Neu%和WBC共同体现免疫反应特征；ALB下降提示炎症状态及营养受损；CK-MB升高则提示心肌受累等肺外损伤风险。将这些指标联合纳入模型，优于依赖单一生物标志物的判断方式。

讨论的另一重点在于A2063/2064G突变与临床治疗决策的整合。研究证实，耐药位点突变患儿的重症比例更高，住院时间更长，临床表型更接近SMPP。虽然体外耐药并不完全等同于临床治疗失败，但在本研究中，对MACs应答不佳且需改用TCs/FQs的突变阳性患儿，其重症比例显著增加。与此同时，在突变阳性人群中，较早使用TCs/FQs与更短住院时间相关。论文也明确指出，TCs和FQs的儿科应用受年龄限制，因此不能脱离年龄和临床情境机械使用。该研究的价值在于，为何时在突变阳性儿童中更早考虑替代抗菌药提供了模型化依据，推动从经验性治疗向分层精准治疗转变。

论文亦指出局限性：研究为单中心回顾性观察，存在选择偏倚可能；模型仅进行了内部验证，尚需多中心前瞻性外部验证；同时缺乏长期随访资料，因而不能评价远期预后与后遗症。这些限制界定了研究结论的适用范围。

结论部分可译为：本研究证实，将A2063/2064G突变分型与多维临床预测模型相结合，对于改善儿童MPP的风险分层及优化治疗算法具有重要临床意义。将耐药基因型纳入临床评估，克服了传统经验性管理的局限，有助于早期识别高风险个体。尤为重要的是，所建立模型依赖常规临床和实验室指标，因而具有简便、经济且适于在基层医疗机构推广应用的特点。所提出的按年龄分层、并依据是否存在大环内酯耐药突变而调整的抗菌药物策略，是向个体化和精准化临床照护迈进的重要优化，可为常规临床实践及未来相关研究提供实用参考。