2012—2021年德国儿童与青少年1型糖尿病发病率上升：COVID-19大流行前后趋势分析

1型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1D）是全球儿童与青少年中常见的慢性自身免疫性疾病。该研究描述了2012年至2021年T1D发病率的变化，并比较了德国巴伐利亚在大流行前时期（2012–2019年）与大流行时期（2020–2021年）的发病率。研究使用了巴伐利亚法定健康保险医师协会（KVB）常规收集的健康保险索赔数据，覆盖约200万名儿童与青少年（年龄≤19岁）。纳入所有新诊断T1D病例（ICD-10-GM E10）。计算按性别分层的年度与季度粗发病率（crude incidence rate，CIR）及年龄标化发病率（age-standardized incidence rate，ASIR）；并按5岁年龄组计算按性别分层的CIR。采用中断时间序列分析（interrupted time series analysis）评估大流行时期相较于大流行前时期的趋势变化。2012年至2021年间，巴伐利亚共识别出5,762例新发病例。总体而言，发病率呈上升趋势，女性年均增幅为3.7%，即由2012年的23.5/10万人人年（person-years，py）升至2021年的32.5/10万py；男性年均增幅为5.0%，即由25.2/10万py升至38.9/10万py。增幅最高的年龄组分别为男性0–4岁组（12.4%）和女性15–19岁组（8.5%）。回归分析显示，大流行期间两性T1D发病率均未见明确的水平变化或斜率变化。在考虑非线性趋势后，观察到女性在大流行期间存在统计学显著的水平变化（ß=7.66，95%置信区间（confidence interval，CI）0.23，15.09），提示女性中可能存在相关性。2012年至2021年巴伐利亚青少年人群T1D发病率持续上升，凸显了开展发病监测的重要性。

该文发表于《European Journal of Epidemiology》，围绕德国巴伐利亚儿童与青少年1型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1D）发病率的长期变化展开流行病学分析，核心问题在于该地区既往缺乏覆盖全州的连续性发病监测数据，因而难以系统评估发病趋势、性别与年龄差异，以及COVID-19大流行对T1D发病的总体影响。T1D是以胰腺β细胞自身免疫性破坏为特征的慢性疾病，患儿通常需要终身胰岛素治疗。既往国际研究显示，欧洲尤其是北欧地区儿童青少年T1D发病率较高，德国也处于较高水平，且数十年来呈持续上升态势。然而，德国不同研究在资料来源、覆盖范围与报告方式上存在差异，部分依赖自愿登记，部分以处方或局部数据库替代诊断信息，因此区域层面的稳定监测仍存在不足。与此同时，自2015年以来巴伐利亚实施Fr1da筛查项目，COVID-19大流行又可能通过感染暴露、生活方式变化、精神心理负担及医疗服务利用改变等多种途径影响T1D的显现时间与诊断模式，这些都使得对2012—2021年趋势进行系统评估具有现实必要性。

研究人员据此开展了一项基于常规医疗索赔数据的二次数据分析，目标一是刻画2012—2021年巴伐利亚法定医保儿童与青少年人群T1D发病率趋势，目标二是比较大流行前（2012—2019年）与大流行期（2020—2021年）的差异，并用回归模型评估大流行关联。研究结论表明，2012—2021年间巴伐利亚0–19岁人群T1D发病率在男女两性中总体均上升，且男性整体水平高于女性；除10–14岁组外，各年龄组均呈上升态势。虽然纳入大流行期后平均年度增幅有所加快，但主分析未发现大流行期间存在明确的斜率变化或水平变化；仅在纳入发病率非线性时间趋势后，女性年龄标化发病率（ASIR）于2020年第1季度出现统计学显著的水平上移，提示女性可能存在与大流行起始相关的即时关联，但其效应大小仍因置信区间较宽而存在不确定性。该研究的重要意义在于，利用覆盖巴伐利亚绝大多数法定参保儿童青少年的真实世界数据，补足了该州缺乏长期T1D发病监测的空白，并强调持续流行病学监测对于疾病负担评估、卫生服务规划与病因探索的重要价值。

研究方法概括：研究基于巴伐利亚法定健康保险医师协会（KVB）2012—2021年门诊健康保险索赔数据，覆盖约1100万人中的法定参保者，其中研究对象为0–19岁儿童与青少年，风险人群约200万。研究以ICD-10-GM编码E10界定T1D，要求4个连续日历季度内至少2个季度出现确诊编码，并排除既往病例及合并2型糖尿病（T2D，Type 2 Diabetes）编码者。研究计算按性别、季度、年份及年龄组分层的粗发病率（CIR）和采用2013版欧洲标准人口直接标化的年龄标化发病率（ASIR），并使用中断时间序列（ITS）回归分析评估COVID-19大流行前后趋势变化，同时通过分段线性回归开展敏感性分析以处理非线性时间趋势。

研究结果部分可概括如下。

Descriptive results
研究期间，巴伐利亚0–19岁风险人群约为200万，共识别5,762例T1D新发病例，其中女性2,584例，占44.8%。随着时间推移，新发病例绝对数和粗发病率均增加。男性风险人群规模始终大于女性，且病例数中男性始终超过50%。诊断中位年龄在2012—2021年间呈下降趋势，女性下降0.49岁，男性下降1.61岁。该结果提示，除总体发病增加外，发病年龄可能前移，或受到筛查强化等因素影响。

Incidence trends of type 1 diabetes
全观察期内，女性和男性的总体ASIR分别为27.8/10万py和32.3/10万py；在大流行前时期分别为26.6/10万py和30.9/10万py。ASIR随时间总体上升，且男性持续高于女性。进一步的季度趋势显示，大流行前发病率并非单调增加：男性在2015年前、女性在2016年前呈上升，随后分别下降至2018年和2019年，再于其后回升。大流行期内，男性ASIR在2021年达到峰值，女性则在2020年达到峰值。若仅看2012—2019年，大流行前男性ASIR年均增幅为4.0%，女性为1.9%；扩展至2012—2021年后，男性升至5.0%，女性升至3.7%。2019—2020年间，女性ASIR上升24.2%，男性上升9.5%；2020—2021年间，男性继续上升7.3%，女性则下降2.1%。季度数据还显示，两性在2019年第4季度已出现较高峰值，而2020年第1季度均出现回落。年龄别分析表明，除10–14岁组外，各年龄组发病率均随时间明显增加；全时期内两性最高发病率均位于10–14岁组，随后在15–19岁组下降。年均增幅最低的是10–14岁组，女性为1.1%，男性为0.6%；最高的是女性15–19岁组（8.5%）和男性0–4岁组（12.4%）。这些结果说明，T1D发病增长并非在各年龄层均匀发生，而具有明显的性别与年龄异质性。

Associations of the pandemic period and incidence of T1D
在主模型中，研究人员采用按季度构建的ITS回归，纳入线性时间趋势、季节效应与大流行时期，分别检验水平变化与斜率变化。结果显示，女性在大流行前时期存在上升趋势，但未达统计学显著；男性在大流行前每个日历季度ASIR平均增加0.3/10万py，提示明确上升。进入大流行期后，两性均未观察到统计学显著的斜率变化，也未见显著的水平变化，即未能证明2020—2021年大流行与总体T1D发病率出现即时突增或持续趋势改变之间存在明确线性关联。此外，模型还发现Q1相较Q4的ASIR较低，且在两性中均达到统计学显著，提示存在季节性或账单申报模式相关波动。总体而言，主分析支持发病率长期上升，但并不支持大流行初期带来清晰一致的总体转折。

Sensitivity analysis
鉴于大流行前趋势并非严格线性，研究人员进一步采用分段回归识别趋势转折点。结果显示，女性转折点位于2016年第1季度，男性位于2015年第2季度。两性在转折点前均呈显著上升，随后至2019年第4季度出现下降段，其中男性下降更为明确。将这一非线性趋势纳入后，大流行期内两性的斜率变化仍未达统计学显著，说明未观察到持续性的发病增长改变；但女性在2020年第1季度出现统计学显著的水平上移（ß=7.66，95% CI 0.23，15.09），提示大流行开始时女性ASIR可能存在即时增加。男性未见对应显著水平变化。年龄别回归进一步显示，男性各年龄组在大流行期间均未见显著水平或斜率变化；女性仅5–9岁组出现显著水平变化，但置信区间较宽，因此关联强度仍不稳定。敏感性分析提示，如果考虑既往先升后降的非线性背景，大流行起始与女性发病率短期上移之间可能存在一定关联，但证据仍有限。

Discussion
讨论部分首先确认，本研究所观察到的儿童与青少年T1D发病率上升趋势，与欧洲和全球既往研究总体一致，也与德国其他来源数据所提示的长期上升方向相符。相比全国性登记资料，本研究在巴伐利亚发现的发病率水平和部分年龄、性别人群的年均增幅略高，尤其在男孩中更明显。这种差异一方面可能反映地区真实差异，另一方面也与资料覆盖方式、病例定义及数据源不同有关。研究同时指出，诊断年龄下降提示疾病显现时间可能提前，这对并发症、死亡风险及医疗系统负担均具有潜在意义。就大流行影响而言，主模型未显示明确即时或持续影响，但在处理非线性趋势后，女性出现水平变化，说明性别可能是大流行效应的重要修饰因素之一。不过，由于仅纳入8个大流行季度且部分估计置信区间较宽，相关结论需谨慎解释。研究还总结了可能影响趋势的背景因素，包括婴幼儿期营养、肥胖、母体因素、筛查强化以及大流行期间体重增加、精神健康问题、呼吸道感染流行格局改变等，但原文明确指出，这些因素目前尚不足以建立因果关系，只能作为需要进一步研究的线索。

论文还对研究优势与局限作出明确说明。其优势在于，样本覆盖巴伐利亚绝大多数法定参保儿童青少年，时间跨度长，能够进行季度层面的中断时间序列分析，并减少选择性参保数据库带来的偏倚。局限则包括：索赔数据主要服务于报销而非科研，可能受季度申报习惯影响；2019年末政策激励可能影响诊断记录高峰；病例未通过胰岛素处方进行临床验证，虽已通过重复编码规则和排除T2D降低误分；未纳入私人保险人群；无症状或未就医病例无法识别；数据为聚合水平，限制因果推断。整体而言，这些局限并不否定其趋势描述价值，但要求对大流行关联结果保持审慎。

研究结论部分可译为：在巴伐利亚，2012年至2021年间，儿童与青少年T1D发病率在男性和女性中均呈上升趋势，并且除10–14岁年龄组外，各年龄组均有所增加。尽管大流行时期发病率的平均年度增幅有所加快，但未发现COVID-19大流行期间存在发病趋势斜率变化。然而，在考虑非线性趋势后，女性在COVID-19大流行期间的年龄标化发病率（ASIR）观察到一种潜在的水平变化，但由于置信区间较宽，相关关联的效应大小仍不确定。需要覆盖COVID-19大流行开始后更长时间范围的研究，以评估大流行的直接和间接影响，并探讨其对T1D发病率的性别特异性影响。研究结果表明，巴伐利亚T1D发病率处于较高水平且仍在继续上升，强调有必要持续开展T1D流行病学趋势监测，以理解其在儿童与青少年中的疾病负担。此外，进一步探究推动T1D发病率升高的基础因素并制定有效预防策略，仍是减轻疾病负担的关键。