摘要
**引言**
该部分阐述了自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）和注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD）是全球高患病率的常见神经发育障碍，患病率持续上升，ASD在欧洲、亚洲和美洲约为1%，ADHD在3至12岁儿童中为7.6%、12至18岁青少年中为5.6%。ASD以社交沟通障碍和重复刻板行为为核心特征，依据《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5-TR），需满足多个标准：社交情感互惠缺陷、非言语交流缺陷、建立和管理人际关系缺陷，以及刻板重复行为、兴趣或活动等。ADHD以注意力不集中、多动和冲动为主要症状，根据DSM，在12岁前需至少6个月出现6项注意力不集中或6项多动/冲动症状，在多个生活场景中存在。两者的病因复杂，涉及遗传和环境因素，机制尚不完全清楚。近年来，研究聚焦于免疫、炎症和多巴胺功能失调的机制。维生素D受体（Vitamin D Receptor, VDR）在胎儿、新生儿及成人的中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）中广泛表达，包括中枢大脑区域如海马、丘脑、下丘脑、皮层、前扣带回皮层、杏仁核和黑质，这些区域在ASD和ADHD中功能受损。维生素D缺乏可能通过影响神经元增殖分化、突触形成、基因转录、免疫稳态、抗氧化机制和多巴胺调节等途径参与疾病发生。研究还发现，维生素D缺乏与Th1驱动的自身免疫失衡、神经炎症和细胞因子改变相关。母亲是胚胎维生素D的主要来源，动物实验显示，母体维生素D缺乏可导致后代脑结构改变，如细胞分裂率异常、神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）和胶质细胞源性神经营养因子（Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor, GDNF）表达降低。已有研究表明，母体维生素D水平与后代ASD和ADHD发生呈负相关，补充维生素D可能改善症状。本系统综述和剂量-反应Meta分析旨在评估基于DSM和ICD诊断标准及标准化测试的ASD/ADHD诊断与症状，与孕期25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D）水平的关联，并明确全暴露范围的剂量-反应模式。
**方法**
包括搜索策略与纳入标准、研究选择与纳入、数据提取、偏倚风险评估和数据分析等子步骤。
- **搜索策略与纳入标准**：研究人员系统检索了MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane图书馆数据库，从建库至2026年2月13日，使用关键词“vitamin D”、“autism spectrum disorder”、“attention deficit disorders with hyperactivity”、“ADHD”、“neurodevelopmental disorders”，包括MeSH和非MeSH术语。纳入标准为：人类研究，评估发育年龄（0-17岁），报告孕期或新生儿期25(OH)维生素D血浓度，依据DSM或ICD诊断标准或标准化测试评估ASD、ASD症状、ADHD、ADHD症状，英文文献。
- **研究选择与纳入**：初始检索1883篇文献，去除763篇重复后，经标题和摘要筛选排除1076篇，阅读44篇全文后排除28篇（主要因结局评估不当），最终纳入15篇研究：8篇与ASD诊断及症状相关，5篇与ADHD诊断及症状相关，2篇同时涉及两者。
- **数据提取**：三位作者独立提取数据，包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、队列名称、招募年份、随访时间、样本量、诊断方法、维生素D测量方法及时间。维生素D浓度以nmol/L表示，必要时从ng/mL转换。优先使用早孕期测量值，其次为晚孕期、脐血或新生儿血斑。提取效应估计值如比值比（Odds Ratio, OR）、相对风险（Relative Risk, RR）、风险比（Hazard Ratio, HR）、发病率比（Incidence Rate Ratio, IRR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI），以及连续变量的均值差（Mean Difference, MD）和标准差。
- **偏倚风险评估**：使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估偏倚，包括选择、可比性和暴露/结局三个维度，总分0-9分，0-5分为低质量，6-7分为中等质量，8-9分为高质量。
- **数据分析**：采用逆方差法合并效应量，使用随机效应模型。对于连续效应，采用标准化均值差。进行剂量-反应Meta分析，采用单阶段方法，使用限制性三次样条（三个节点：10th、50th、90th百分位数），以25 nmol/L为参考。同时拟合线性回归模型评估每增加10 nmol/L维生素D的斜率。异质性用I²统计量评估，发表偏倚用漏斗图和Egger检验，必要时采用剪补法调整。所有分析使用Stata软件。
**结果**
包括纳入研究特征、母体维生素D与ASD后代风险、ASD症状、ADHD风险、ADHD症状的关联结果。
- **纳入研究特征**：关于ASD诊断的8项研究发表于2016-2025年，来自中国、欧洲和美国；关于ASD症状的3项研究均来自欧洲；关于ADHD诊断的4项研究均来自欧洲；关于ADHD症状的4项研究均来自欧洲。总样本量96,380名儿童，年龄0-17岁。诊断工具包括ICD-8至ICD-10、DSM-III-R至DSM-5-TR，以及ADOS、ADI-R、CAST、SRS-2等ASD标准化测试，和SDQ、ADHDT、CBCL等ADHD测试。维生素D测量时间在孕早期（6项）、孕中期（7项）或出生时脐血/血斑（3项）。
- **母体维生素D与ASD后代风险**：8项研究的森林图显示负相关，合并RR=0.91（95% CI 0.87-0.96），异质性中等（I²=47.63%）。漏斗图提示可能存在不对称，但剪补法添加两项研究后RR为0.92（95% CI 0.86-0.99），结果稳健。剂量-反应Meta分析显示线性趋势，每增加10 nmol/L维生素D，ASD风险降低9%（RR=0.91，95% CI 0.83-1.00），各研究曲线方向一致。
- **母体维生素D与ASD症状后代**：3项研究显示负相关，合并MD=-0.04（95% CI -0.08至-0.01），异质性低至中等（I²=36.35%）。
- **母体维生素D与ADHD后代风险**：4项研究显示负相关，合并RR=0.90（95% CI 0.82-0.99），但异质性高（I²=87.97%）。
- **母体维生素D与ADHD症状后代**：连续结局分析（3项研究）显示MD=-0.01（95% CI -0.02至-0.00），同质性高（I²=0.02%）；二分类结局分析（3项研究）显示RR=0.87（95% CI 0.69-1.09），异质性高（I²=92.11%）。两者均提示较高维生素D水平与较低ADHD症状相关，但估计值不精确。
**讨论**
该部分指出，研究发现母体维生素D水平与后代ASD和ADHD诊断及症状呈负相关，剂量-反应曲线呈线性，无阈值证据。保护效应具有生物学合理性，涉及神经元增殖分化、免疫炎症调控（如降低促炎细胞因子水平、调节Th1/Th2平衡）、神经递质（多巴胺、GABA、血清素）合成和神经营养因子调节等机制。异质性来源可能包括人群差异、研究设计、维生素D测量时机、诊断标准变化等。ASD诊断和症状的异质性低至中等，而ADHD结局异质性高，可能源于地理、社会文化因素及统计方法差异。由于研究数量有限，未能进行更深入的分层分析。既往研究也支持维生素D与神经发育的关联，但本研究扩展了证据，并排除了重复队列。局限性包括：数据主要来自欧洲，降低外部有效性；全球维生素D缺乏普遍；部分汇总估计不精确；多数研究未调整父母诊断，可能反映遗传关联而非因果保护；暴露评估方法变异；未完全排除混杂和发表偏倚。优势包括：明确区分诊断与症状，捕捉整个表型连续谱；纳入中高质量研究；使用DSM/ICD诊断和标准化测试；采用剂量-反应曲线分析ASD诊断关联。
**结论**
研究结果证实，孕期较高维生素D水平与后代ASD和ADHD风险降低呈有益关联，支持维生素D在胎儿脑发育和神经保护中的作用。
**对未来临床实践的启示**
鉴于维生素D的特性和大量流行病学及实验研究，建议在孕早期评估维生素D水平，并在必要时补充以达成充足水平，从而促进后代脑发育和神经保护。这可能在ASD和ADHD的复杂病理生理中扮演一个微小的保护成分。
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