纳米电喷雾中原位电解生成的Cu(I)阳离子催化剂实现温和高效的偶联反应

铜（Cu）催化与电化学（EC）的结合为温和条件下的高效转化提供了途径，然而活性Cu物种的原位生成仍具挑战性。本研究介绍了一种新型催化活性Cu(I)阳离子来源，其操作无需强添加剂、氧化剂、高浓度Cu盐、碱或升高温度。这些Cu(I)物种被整合到基于纳米电喷雾离子化（nanoESI）的电催化平台中，其中Cu丝替代了传统的惰性电极。在施加电压下，阳极腐蚀将Cu(I)直接释放到发射器内的反应溶液中，实现了（i）活性Cu阳离子的原位生成，（ii）无添加剂温和条件下的电催化，以及（iii）通过高分辨质谱（MS）进行在线反应监测。Cu电极发挥双重作用：作为牺牲阳极供应Cu(I)而不引入竞争性抗衡阴离子，从而提高反应效率并最小化MS信号抑制；同时作为电压源产生稳定的电喷雾以实现实时分析。利用该平台，研究人员展示了高效的Cu催化（i）芳烃C–H胺化、（ii）邻苯二胺的分子间N–N均偶联，以及（iii）邻氨基苯甲酰胺的分子内脱氢N–N偶联。电化学微反应器概念的可扩展性通过将原位Cu催化电化学C–H胺化成功转化至体相电解池而得到证明。这种协同方法实现了快速反应筛选、温和条件的发现以及瞬态中间体的连续捕获，为可持续Cu电催化提供了新的机理见解并推动了该领域的发展。

研究背景与问题：铜催化长期以来是合成化学的基石，为贵金属提供了经济且地球丰量丰富的替代方案。铜具有从0到+3的多种氧化态，能够进行单电子和双电子过程，使其在多种成键反应中取得成功。特别是Cu催化的C–N和N–N偶联反应具有重要意义，因为含氮结构单元广泛存在于天然产物、药物和功能材料中。然而，传统的Cu催化方法通常依赖预制配合物、纳米粒子或与配体及添加剂配对的铜盐，这些策略虽然强大，但往往需要苛刻条件、原子经济性有限，并会产生来自辅助试剂的废物，凸显了发展更可持续催化平台的必要性。电化学通过以电力替代化学计量氧化剂和还原剂，提供了一种可持续替代方案，可减少副产物形成并提高原子经济性。将新型电化学技术与质谱分析相结合，如微型三电极EC装置、纳米电喷雾、解吸电喷雾等，已能够实现对短暂关键中间体的捕获，从而更好地理解电合成路径，并为设计环境友好的合成应用做出重要贡献。电催化与过渡金属催化的结合已被证明是一种强大的方法，可在温和条件下实现选择性和高效转化。在此背景下，催化活性阳离子金属物种的原位生成已成为一种特别有吸引力的策略。尽管钯的相关概念已率先被证实，但针对铜的类似原位电催化系统尚未开发。现有生成活性Cu物种的方法依赖Cu(II)的还原或Cu(0)在配位环境中的氧化、Cu–NHC配合物、弱配位阴离子或恭纳米粒子等，尚未实现Cu阳离子的电解原位生成及其催化活性的展示。

研究人员开展的研究与结论：本研究建立了一种基于nanoESI的新型Cu电催化平台。通过用Cu丝替代常规惰性nanoESI铂电极，在施加电压下，阳极腐蚀将催化活性Cu(I)物种直接释放到发射器内的反应溶液中。该单步装置集（i）活性Cu阳离子的原位生成、（ii）无外加配体或添加剂的温和条件下的电催化、以及（iii）高分辨MS在线反应监测于一体。Cu电极发挥双重作用：作为牺牲阳极提供催化活性Cu阳离子而不引入竞争性抗衡阴离子或配体，从而提高反应效率并最小化MS分析中的信号抑制；同时提供超过瑞利极限所需电压以产生稳定的电喷雾用于在线监测。利用该平台，研究人员展示了高效的Cu催化芳烃C–H胺化、邻苯二胺的分子间N–N均偶联以及邻氨基苯甲酰胺的分子内脱氢N–N偶联。该协同方法在微尺度上推动了可持续Cu电催化的发展，同时实现了快速反应发现和机理探究。

重要意义：该研究发表在《Catalysis Science》上，其意义在于首次实现了nanoESI环境中Cu(I)阳离子的原位电解生成及其催化应用，为过渡金属电催化领域提供了快速反应筛选、温和条件发现及瞬态中间体连续捕获的新平台，并成功将微反应器发现转化为可扩展的体相电合成。

主要关键技术方法：研究采用基于纳米电喷雾离子化（nanoESI）的受控电流电解（CCE）微反应器平台，以Cu丝作为牺牲阳极替代传统惰性电极，结合高分辨质谱（MS）进行在线反应监测；通过提取离子流色谱图（XIC）追踪中间体浓度随时间变化；利用碰撞诱导解离（CID）进行串联质谱分析以确认中间体结构；使用自由基捕获剂TEMPO验证反应途径；并通过体相未分隔电解池进行反应放大验证。

研究结果：

原位电解生成铜阳离子于nanoESI中：研究人员通过检验nanoESI发射器中铜丝电极的阳极腐蚀来探究铜阳离子的电化学生成。施加2.0–2.5 kV喷雾电压后，同时引发铜电极的电化学氧化和电喷雾离子化。通过引入含氮配体（乙腈ACN、2-吡啶甲胺PA、1,10-菲啰啉、吡啶Py）鉴定阳极生成Cu物种的氧化态。发现Cu(I)为ACN和Py等配体的主要氧化态，形成稳定的Cu(I)–配体配合物；而在1,10-菲啰啉和PA等较强螯合配体中同时观察到Cu(I)和Cu(II)物种。与使用Pt电极电喷雾Cu(II)Cl₂溶液获得的质谱比较表明，Cu(II)离子在ESI过程中被还原为Cu(I)，这种气相还原可能源于喷雾羽流中发生的电荷转移和配体脱溶剂化事件。这些结果表明nanoESI环境对催化活性Cu(I)物种具有高度偏好性，Cu(I)为主要Cu阳离子物种和所有反应的主要催化贡献者，这是comproportionation反应的结果。

温和高效的在线电化学C–H胺化：研究人员研究了原位阳极生成Cu(I)阳离子的催化活性，以芳烃的C–H胺化为模型反应。在电化学铜催化微反应器（孔径约40 μm）中，以N-苯基吡啶甲酰胺（1，250 μM）与吗啉（2，4当量）在乙腈溶剂中、室温下进行反应，使用特戊酸钾（KOPiv，2当量）和四丁基碘化铵（TBAI，50 mol%）作为氧化还原介质。施加2.2–2.5 kV电压产生的Cu阳离子作为Cu催化剂，15分钟内即检测到C–N偶联产物3，而传统体相反应需24小时。通过实时捕获多种关键中间体验证了反应机理：Cu(I)-中间体I₁（m/z 261.01）、Cu(II)-中间体I₂（m/z 362.06）、Cu(II)-中间体I₃（m/z 347.07）、Cu(III)-中间体I₄（m/z 448.13）以及Cu(I)C–N偶联中间体（m/z 346.06）。与使用10 mol% Cu(OTf)₂的传统Cu催化剂体相反应相比，15分钟时原位电解Cu催化剂达到约99%转化率，而传统催化剂仅约42%，表观加速因子（AAF）约为314（10²倍），证明了该新型原位电解生成Cu(I)催化剂的高效性。

温和高效的在线电化学N–N均偶联：研究人员将平台应用于邻苯二胺的N–N偶联和环化以形成苯并三唑结构。在电化学催化微反应器中，邻苯二胺（4，50 μM）在甲醇溶剂中、2.5 kV电压下、室温无碱条件下，4分钟内即检测到产物2-(2H-苯并三唑-2-基)苯胺5（m/z 211.10）。捕获并鉴定了多个短暂中间体：Cu(I)配合物中间体II₁（m/z 170.99）、二聚体中间体[II₅-Cu(I) + H]⁺（m/z 215.13）、环化中间体II₈（m/z 213.11）等。TEMPO自由基捕获实验证实了Cu介导的氧化还原活性胺自由基中间体的关键作用。与Cu(II)Cl₂盐催化反应比较，后者3分钟内转化率仅约11%，而原位电解Cu催化剂达约64%，AAF约为15（10倍）。

温和高效的在线电化学脱氢分子内N–N偶联：研究人员进一步测试了邻氨基苯甲酰胺的N–N键形成，以活化酰胺的惰性N–H键。在甲醇/水（1:1 v/v）溶剂中、3.0–3.2 kV电压下、室温无氧化剂条件下，1分钟内即检测到脱氢分子内N–N偶联产物3-吲唑啉酮7（[7 + H]⁺，m/z 135.05）。捕获了关键中间体：自由基中间体III₁（m/z 136.06）、Cu(I)加合中间体[Cu(I)(6)]⁺III₂（m/z 198.99）和Cu(I)胺自由基中间体[Cu(I)(6-H)]^·+III₄（m/z 197.98）。TEMPO自由基捕获实验和Pt惰性电极对照实验确认了自由基介导途径的关键贡献以及Cu催化剂在启动自由基机理途径中的核心作用。

放大实验：为验证从nanoESI到常规体相电合成的转化可行性，研究人员在未分隔电解池中以Cu阳极和Pt箔阴极进行了C–H胺化放大实验。以10 mA恒电流进行Cu阳极腐蚀原位生成Cu催化剂，24小时后经纯化以45%产率获得产物，通过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS表征，证明了nanoESI平台的机理和反应活性观察可成功转化至体相电合成。

结论：本研究报道了一种新型催化活性Cu(I)阳离子来源及电化学Cu催化微反应器，可作为反应筛选和Cu电催化反应发现的强大平台。利用该新型平台，实现了无氧化剂、无添加剂、室温条件下的Cu催化电化学芳烃C–H胺化、苯二胺的N–N均偶联与环化、以及酰胺的脱氢N–N分子内偶联。电化学Cu微反应器与MS的耦合促进了新型瞬态中间体的实时捕获，在反应 initiation 后几分钟内即提供了机理见解。基于关键中间体的观察提出了可能的催化循环。与体相电合成和使用传统Cu盐的nanoESI基Cu催化微反应器相比，该平台分别实现了约10²倍和约10倍的C–H胺化和N–N均偶联加速，表明了原位电解生成Cu(I)催化剂在线微反应器中的更高效率。此外，通过未分隔电化学池中成功的C–H胺化展示了将原位生成Cu电催化剂系统从nanoESI转化至体相电合成的可行性。该方法实现了新型Cu(I)催化电催化转化，提供快速机理见解，从而有望显著推进过渡金属电催化领域的发展。

研究结论翻译：总之，研究人员报道了一种新型催化活性Cu(I)阳离子来源以及可作为反应筛选和Cu电催化反应发现强大平台的电化学Cu催化微反应器。利用该新型平台，实现了无氧化剂和添加剂、室温条件下的Cu催化电化学芳烃C–H胺化、苯二胺的N–N均偶联与环化、以及酰胺的脱氢N–N分子内偶联。电化学Cu微反应器与MS的耦合促进了新型瞬态中间体的实时捕获，在反应开始几分钟内即提供了机理见解。基于关键中间体的观察提出了可能的催化循环。此外，与体相电合成和使用传统Cu盐的nanoESI基Cu催化微反应器相比，该平台分别实现了约10²倍和约10倍加速的C–H胺化和N–N均偶联表明了原位电解生成Cu(I)催化剂在线微反应器中的更高效率。通过未分隔电化学池中成功的C–H胺化，展示了将原位生成Cu电催化剂系统从nanoESI转化至体相电合成的可行性。该方法实现了新型Cu(I)催化电催化转化，提供快速机理见解，从而具有显著推进过渡金属电催化领域的潜力。