肥胖及其相关的代谢紊乱已成为全球心血管疾病（CVD）的主要风险因素[1] [2]。这些代谢状况的血管并发症的核心是胰岛素抵抗的发展，即组织对胰岛素的反应性降低[3]。在血管系统中，胰岛素信号传导在维持稳态中起着关键作用[4]。胰岛素刺激内皮细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/内皮一氧化氮合酶（eNOS）通路，促进一氧化氮（NO）的产生、血管舒张和血流增加[5] [6]。这种胰岛素介导的血管舒张对于将胰岛素和葡萄糖输送到骨骼肌尤为重要，从而促进葡萄糖代谢[7]。相反，血管胰岛素抵抗表现为PI3K/Akt/eNOS通路的选择性损伤，破坏了这些保护功能[8] [9]。因此，血管胰岛素抵抗越来越被认为是连接代谢疾病和心血管并发症的关键环节，尽管其在肥胖中的潜在机制尚未完全明了。
越来越多的证据表明，氧化应激和内质网（ER）应激参与了血管胰岛素抵抗的发病机制[10] [11]。肥胖患者中常见的饱和FFAs（如棕榈酸（PA）水平升高可导致内皮细胞线粒体功能障碍和活性氧（ROS）过度生成[12]。ROS通过未折叠蛋白质的积累进一步引发ER应激[13] [14]。值得注意的是，存在一个恶性循环，因为ER应激会进一步放大ROS生成[15] [16]。ROS和ER应激之间的相互作用会破坏细胞稳态，促进炎症反应，并直接损害胰岛素刺激的PI3K/Akt/eNOS信号通路，从而导致血管胰岛素抵抗[17]。
CD36是一种主要存在于血管细胞上的脂肪酸转运蛋白/受体，是FFA摄取和信号传导的关键介质[18]。除了在脂肪酸转运中的作用外，CD36还作为一个信号平台，整合了代谢紊乱、氧化损伤和细胞应激[19]。先前的研究表明，CD36过表达可通过代谢过载和直接激活NADPH氧化酶等信号通路来促进ROS生成和炎症细胞因子的表达[20]。因此，CD36已从一个简单的转运蛋白演变为一个关键的分子枢纽，被认为在调节血管中的代谢失调、氧化损伤和细胞应激方面起着核心作用，使其成为肥胖相关血管病理学中的潜在主调节因子。
基于这些证据，我们假设在肥胖状态下，升高的FFAs会激活血管细胞中的CD36信号传导。这种CD36激活又会促进ROS生成和随后的ER应激，从而损害内皮细胞的胰岛素PI3K/Akt/eNOS通路，导致血管胰岛素抵抗和血管损伤。本研究旨在验证这一假设，并阐明CD36在这一病理过程中的确切作用。
