Nature子刊:癌症免疫治疗反应的新标志物

时间:2022年9月14日
来源:Nature Medicine

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一项对患者血液样本的单细胞研究揭示了为什么有些人对CAR-T细胞疗法反应良好,而有些人则不然。阅读更多

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在过去的五年中,血癌的治疗有了巨大的进步,这要归功于一种叫做CAR-T细胞疗法的新型癌症免疫疗法。这种疗法——包括在实验室中改造病人自己的T细胞杀死癌细胞,然后将它们注入病人体内——治愈了大约40%患有其他无法治愈的淋巴瘤的患者。但有些人会复发,或者对治疗完全没有反应。

为了了解这些不同反应背后的分子机制,来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院的研究人员研究了接受CAR-T治疗的患者的血液样本。他们发现了表明患者对治疗反应的分子标记,还确定了可能导致复发的特定类型的免疫细胞。

作者说他们的研究今天发表在《Nature Medicine》上,是Broad和IBM合作研究癌症治疗耐药性的一部分,有一天可以帮助医生为他们的病人选择最好的治疗方法,帮助科学家优化这些治疗方法以提高反应率。

“了解CAR-T细胞在输注前后的T细胞表型,为我们深入了解为什么患者对这种潜在的救命疗法有反应或没有反应的基础,”Catherine Wu说,她是该研究的共同高级作者,也是Broad研究所的成员,哈佛医学院的医学教授,Dana-Farber和Brigham妇女医院的主治医生。

在他们的研究中,研究人员使用单细胞RNA测序来分析患者免疫细胞、肿瘤细胞和作为CAR-T治疗的一部分注入患者体内的工程T细胞的基因表达。他们从CAR-T细胞治疗患者中获得了迄今为止最大的一组基因表达数据,涵盖了治疗过程中32名患者的105个样本。哈佛大学计算生物学家Nicholas Haradhvala和Broad是这项研究的共同第一作者,他说这个项目的规模取决于机构间的合作。

Haradhvala说:“通过利用麻省综合医院和Dana-Farber的数据,以及Broad开发的计算框架,我们能够使这项研究扩大很多。我们认为这是一个应用单细胞测序技术来了解患者治疗失败和成功的实际机制的绝佳机会。”

Haradhvala与研究的共同第一作者Mark Leick(麻省总医院),Katie Maurer (Dana-Farber)和Satyen Gohil (Dana-Farber/Broad),以及Gad Getz,共同高级作者,Broad研究所成员和哈佛医学院病理学教授,内科科学家Catherine Wu,抗肿瘤免疫专家和CAR-T细胞专家Marcela Maus。Maus是Broad的副成员,哈佛医学院的医学副教授,麻省总医院的细胞免疫疗法主任。

“这是一个独特的机会,因为随着时间的推移,我们能够真正深入了解T细胞的表达谱,”Maus说。“我们想知道是哪些T细胞介导了反应和抵抗,因为这种疗法是一种活性药物,会随着时间的推移而变化。此外,了解哪种T细胞是最有效的,有助于我们设计下一代T细胞疗法。”

跟踪T细胞

在CAR-T细胞疗法中,医生首先收集患者的T细胞样本。在实验室里,科学家对这些细胞进行基因工程改造,使其产生被称为嵌合抗原受体(CAR)的特殊分子,然后医生将这些细胞注入患者体内。这些细胞上的受体与癌细胞表面的关键蛋白质结合,帮助患者的免疫系统识别和攻击肿瘤,并随着时间的推移防止癌症复发。

在这项研究中,研究人员比较了接受不同CAR-T细胞(称为“轴细胞axi-cel”和“组织细胞tisa-cel”)治疗大细胞淋巴瘤的患者的血液样本,以及治疗方法本身。这些是FDA在2017年和2018年批准的首批CAR-T疗法。它们都以癌细胞表面的CD19蛋白为靶点,在临床中的成功率相似。

通过单细胞RNA测序,研究小组研究了从注入患者血液前到治疗后一周,治疗后CAR-T细胞随时间的变化。他们发现这些细胞有着惊人的不同特征。组织细胞治疗后患者血液中的大多数CAR-T细胞来源于一种特殊的T细胞,这种T细胞有助于免疫系统对特定抗原的记忆。与那些对治疗反应良好的患者相比,这些T细胞也更丰富。轴细胞治疗导致更多T细胞类型的混合。

这些特征为研究小组提供了哪些细胞有助于复发的线索。在对axi-cel没有反应的患者中,治疗显示更多的是一种罕见的T细胞亚型,称为调节性T细胞,它通常作为免疫系统的刹车,以防止自身免疫性疾病。当Maus实验室里由Leick领导的研究人员研究老鼠体内的CAR-T调节细胞(CAR-Tregs)时,他们发现,如果这些细胞仅占两种疗法注入动物体内的CAR-T细胞总数的5%,肿瘤就会复发。这表明这些CAR-Tregs也可能会关闭抗癌T细胞的活性。

Haradhvala说,制造商有可能从工程细胞中去除CAR-Tregs,以降低复发的几率。

下一步,该团队将努力寻找可能表明哪些患者会出现副作用的标记,如神经系统症状或细胞因子释放综合征(免疫系统对免疫疗法的过度反应)。

与此同时,Getz希望这项工作能激励其他研究人员对fda批准的其他CAR-T疗法进行类似的合作研究。“这是迄今为止最大的CAR-T数据集,但它仍然不是很大,”他说。“随着越来越多的患者接受这种疗法,我们将能够扩大这项研究的力量。”

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