胃癌/胃食管结合部腺癌的治疗需求与CLDN18.2靶点
胃癌/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。2022年，胃癌发病率在全球癌症中排名第五，新发病例接近100万，死亡人数超过65万。在晚期转移性胃癌/胃食管结合部腺癌（mG/GEJ）的一线标准治疗中，以铂类/氟嘧啶为基础的化疗是基石，而结合生物标志物指导的靶向或免疫治疗能进一步改善患者预后。目前，包括程序性死亡配体-1（PD-L1）、人表皮生长因子受体2（HER2）和紧密连接蛋白18剪接受体2（Claudin 18.2， CLDN18.2）在内的生物标志物检测已得到国际指南的认可和III期试验数据的支持。
CLDN18.2是一种正常表达于胃黏膜细胞的紧密连接蛋白。在恶性转化过程中，这些细胞失去上皮极性，使CLDN18.2的表位暴露于细胞表面，从而为抗体结合提供了治疗靶点。尽管评估标准和地域等因素会影响阳性率的估算，但大约有35%-45%的胃癌患者为CLDN18.2阳性。Zolbetuximab是一种首创的、靶向CLDN18.2的嵌合IgG1单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用介导CLDN18.2阳性G/GEJ腺癌细胞的死亡。在针对CLDN18.2阳性、HER2阴性mG/GEJ腺癌患者的III期SPOTLIGHT和GLOW研究中，Zolbetuximab联合化疗相较于单独化疗，已显示出具有临床意义和统计学显著性的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善。
三联疗法的理论基础与ILUSTRO研究设计
基于Zolbetuximab联合化疗以及化疗联合免疫治疗分别建立的临床疗效，临床前和转化观察表明CLDN18.2靶向治疗与PD-1通路阻断之间存在互补的生物学机制。Zolbetuximab介导的细胞毒性可以增加抗原释放和树突状细胞启动，而共同靶向PD-1通路则可能保存并放大肿瘤特异性T细胞反应，从而利用先天性和适应性免疫反应。在CLDN18.2表达的同基因小鼠模型中，Zolbetuximab、化疗和PD-1抑制三联疗法比任何三种双药疗法都实现了更好的肿瘤控制。这些研究为评估Zolbetuximab联合化疗和基于PD-1的免疫疗法的三联治疗方案提供了支持。
II期多队列ILUSTRO研究旨在评估Zolbetuximab单药或联合化疗和/或免疫治疗在mG/GEJ患者中的疗效和安全性。其队列4评估了Zolbetuximab联合mFOLFOX6和nivolumab（一种PD-1抑制剂）在CLDN18.2阳性（高或中表达）、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者中的一线治疗效果。队列4包含两个子队列：4A（安全性导入期）和4B（扩展期）。本次报告是队列4的最终分析结果。
研究结果：患者特征与疗效数据
截至数据分析截止日期（2025年9月2日），队列4共有77名患者入组并接受了Zolbetuximab 800 mg/m2的负荷剂量。其中85.5%的患者为CLDN18.2高表达肿瘤。主要疗效分析在队列4B中进行。
在队列4B中，PFS的中位随访时间为11.5个月，所有患者的中位PFS为14.8个月。在CLDN18.2高表达的肿瘤患者中，中位PFS达到18.0个月，其95%置信区间的下限超过了预设的8.5个月阈值。事后分析显示，在同时具有CLDN18.2高表达和PD-L1联合阳性分数（CPS）≥1的患者中，中位PFS达到23.6个月；而在CLDN18.2高表达但PD-L1 CPS<1的患者中，中位PFS为12.1个月。总生存期数据尚不成熟，在数据截止时，队列4B患者的中位OS为18.0个月，CLDN18.2高表达患者的中位OS尚未达到。
在肿瘤缓解方面，队列4B中基线有可测量病灶的患者，其客观缓解率（ORR）为62.1%，疾病控制率（DCR）为89.7%。在CLDN18.2高表达且具有可测量病灶的患者中，ORR为68.1%。在CLDN18.2高表达、PD-L1 CPS≥1的患者亚组中，ORR达到74.2%。缓解通常具有持久性，队列4B可测量疾病患者的中位缓解持续时间（DOR）为19.1个月，在CLDN18.2高表达患者中尚未达到。
研究结果：安全性数据
安全性分析针对所有77名接受Zolbetuximab 800 mg/m2治疗的患者。几乎所有患者都经历了至少一种治疗期间出现的不良事件（TEAE），约三分之二的患者发生了≥3级不良事件。最常见的任意级别事件是恶心（80.5%）和食欲下降（72.7%）。高级别胃肠道事件并不常见：研究中≥3级呕吐发生率为3.9%，未报告≥3级恶心。外周感觉神经病变（45.5%）和中性粒细胞计数下降（45.5%）也较为常见，并且是导致任何研究药物停药的最常见TEAE。免疫相关事件（如药物过敏、造影剂过敏和超敏反应）发生率为9.1%。治疗期间，有五名患者经历了总共六起导致死亡的TEAE。Zolbetuximab和nivolumab的平均相对剂量强度均维持在97%以上。总体而言，Zolbetuximab联合mFOLFOX6和nivolumab的安全性特征是可控的，并且与各组分药物的已知毒性一致。
讨论与展望
ILUSTRO试验队列4B的结果表明，Zolbetuximab、mFOLFOX6和nivolumab三联疗法在未经治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性mG/GEJ腺癌患者中显示出令人鼓舞的疗效，中位PFS为14.8个月。按CLDN18.2表达分层的分析支持靶向该生物标志物：CLDN18.2高表达患者的PFS更长，ORR更高。在同时具有CLDN18.2高表达和PD-L1 CPS≥1的双生物标志物阳性患者中，疗效数据更优，这表明在未来试验中，将这两个生物标志物作为入组标准可能实现最佳的患者选择。尽管该研究为非随机设计且样本量有限，OS数据尚不成熟，但这些结果为靶向CLDN18.2和PD-1可能协同激活抗肿瘤免疫反应提供了临床支持。
该研究的安全性特征与已知的组分药物毒性一致，恶心和呕吐常见但通常为低级别，可通过指南推荐的三联及以上止吐方案预防和输液速率管理来缓解。未出现因加入nivolumab而产生的新的安全信号。
ILUSTRO队列4的结果为正在进行的全球性、随机III期LUCERNA试验的设计提供了依据。该试验旨在评估Zolbetuximab联合化疗及PD-1抑制剂三联疗法在CLDN18.2阳性且PD-L1 CPS≥1的HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者中的疗效。如果LUCERNA试验取得阳性结果，这种三联疗法策略可能成为CLDN18.2阳性、PD-L1阳性、HER2阴性局部晚期mG/GEJ腺癌患者的一种合理的、生物标志物指导的一线治疗策略。
