刘文教授团队发现乳腺癌中超级增强子关键调控机制及相应靶向干预...

时间：2022年9月23日

来源：细胞应激生物学国家重点实验室（厦门大学）

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相关成果以 “ Super-enhancer-controlled positive feedback loop BRD4/ER a –RET–ER a promotes ER a -positive breast cancer ” 为题在线发表于 Nucleic Acids Research 杂志

近日，细胞应激生物学国家重点实验室、福建省药物新靶点研究重点实验室、药学院刘文教授团队研究发现雌激素受体阳性（ERa⁺）乳腺癌细胞中雌激素受体结合的超级增强子（ERa-occupied super-enhancers，ERSEs）及其邻近靶基因转录激活的表观遗传调控分子机制。该研究系统鉴定了雌激素受体阳性乳腺癌中雌激素受体结合的超级增强子；揭示了溴结构域蛋白4 （bromodomain-containing protein 4，BRD4）是超级增强子及其邻近靶基因转录激活的关键调控因子，并鉴定了超级增强子的关键邻近靶基因RET；发现了雌激素/雌激素受体介导的基因转录激活中的一个正反馈循环通路：BRD4/ERa –RET–ERa，该通路促进了雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长和肿瘤的形成，为乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点和干预措施。相关成果以“ Super-enhancer-controlled positive feedback loop BRD4/ERa –RET–ERa promotes ERa -positive breast cancer” 为题在线发表于Nucleic Acids Research杂志。

雌激素受体阳性乳腺癌是数量最多的乳腺癌亚型，占乳腺癌总数的70%左右，内分泌疗法是常用的一线疗法，然而，原发和获得性耐药是目前临床急需解决的关键问题。因此，寻找雌激素受体阳性乳腺癌新的药物治疗靶点和干预措施具有重要意义。雌激素受体阳性乳腺癌发生发展的主要原因之一就是雌激素水平紊乱导致的雌激素/雌激素受体介导的基因转录的异常激活。超级增强子是由多个相邻近的转录活性增强子组成的、驱动调控细胞身份基因表达的一个大簇，该区域富集高密度的转录因子、辅因子及增强子相关表观修饰。研究团队利用Gro-seq，ChIP-seq等高通量测序方法系统定义了雌激素受体阳性乳腺癌中的超级增强子，并进一步发现BRD4是超级增强子及其邻近靶基因转录激活所必需的。超级增强子所驱动的邻近基因转录异常和肿瘤发生发展密切相关。研究团队进一步发现超级增强子所驱动的靶基因RET在雌激素受体阳性乳腺癌的发生发展中起着极其重要的作用。机制研究发现， RET通过调控RAS/RAF/MEK2/ERK/p90RSK/ERa的磷酸化级联反应调控雌激素靶基因的表达，从而构成了BRD4/ERa –RET–ERa正反馈循环。基于此，研究团队提出了共同靶向超级增强子调控因子BRD4和超级增强子邻近靶基因RET的联合治疗方法，该联合治疗方法能有效抑制雌激素受体阳性乳腺癌和它莫昔芬耐药乳腺癌的肿瘤生长，这为相关癌症治疗提供了新的方向和途径。

此前，刘文教授团队的研究揭示含有jumonji C（jmjC）结构域的去甲基化酶蛋白家族成员中的JMJD6和BRD4所形成的蛋白复合物通过与基因组特定增强子结合远程调控P-TEFb蛋白复合体的活性，从而调控邻近编码基因转录延伸的转录调控新颖模式 (Cell. 2013 Dec 19;155(7):1581-95)。随后团队研究发现JMJD6对雌激素受体阳性乳腺癌细胞中雌激素诱导的增强子及其邻近靶基因转录激活的表观遗传调控分子机制（Mol Cell. 2018 Apr 19;70(2):340-357.e8）。而9月17日在线发表的这篇论文是雌激素受体阳性乳腺癌中雌激素诱导的增强子及其邻近靶基因转录激活调控机制的又一重要进展。