帕金森病是一种复杂的神经退行性疾病，但并非所有患者都遵循相同的疾病轨迹。其中，合并快速眼动睡眠行为障碍的患者构成了一个尤为引人关注的临床亚型。这类患者在睡梦中“将梦境付诸行动”，拳打脚踢，不仅影响自身和伴侣的睡眠安全，更预示着更严重的运动和非运动症状、更快的疾病进展。为什么这个亚型如此“凶险”？其背后的分子“密码”是什么？这背后是普遍的“身体优先”发病假说，即病理可能始于肠道，再经迷走神经上行至脑干，这与RBD的病理核团密切相关。然而，连接肠道失调与大脑病变的具体分子桥梁仍笼罩在迷雾之中。为了揭开这层面纱，揭示帕金森病内部的异质性根源，研究人员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一项整合多组学分析的研究。
研究者采用了多平台代谢组学（液相色谱-质谱联用和气相色谱-质谱联用）和脂质组学分析了血浆样本，并利用Olink Explore 384炎症面板进行了靶向炎症蛋白分析。研究招募了来自两个独立队列的424名参与者，包括RBD-PD患者、无RBD的PD患者、特发性RBD患者和健康对照。在验证队列中，还进行了宏基因组测序以分析肠道微生物组成和功能基因。
结果
Participant cohorts and study design
研究纳入了两个独立队列的424名参与者。在发现队列中，RBD-PD患者比无RBD的PD患者表现出更严重的运动障碍、更差的睡眠质量和更严重的日间嗜睡。验证队列由经视频多导睡眠图确诊的受试者组成，确保了RBD诊断的准确性。
Plasma metabolic profiling and quality control
通过整合GC-MS和LC-MS平台，共鉴定出455种独特的代谢物特征。脂质组学分析鉴定出771种注释脂质。质量控制样本显示数据变异小，稳健性高。
Metabolic signatures of PD patients
主成分分析显示，两组PD患者与健康对照的代谢谱存在明显区分。与对照相比，PD患者（无论是否伴有RBD）共享核心的病理生理扰动，共鉴定出203个差异表达代谢物。这些变化包括能量代谢重编程，其特征是三羧酸循环中间产物（如乳酸、苹果酸、α-酮戊二酸）积累，糖类代谢物（如甘露糖）耗竭，以及尿素循环失调。此外，色氨酸衍生的吲哚类代谢物（如吲哚乳酸）显著减少。这些发现表明存在独立于RBD状态的共同病理机制。
Lipid profiles of PD patients
脂质组学分析揭示了PD患者中广泛的脂质重塑。大多数脂质种类在PD中减少，而特定亚类如溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺则选择性升高。多不饱和脂肪酸与单不饱和及饱和脂肪酸的比例在PD患者中显著降低，提示去饱和酶活性受损。
Immune-inflammatory protein alterations in PD patients
蛋白质组学分析显示，PD患者的血浆炎症蛋白谱发生显著改变。鉴定出34个差异表达蛋白。促炎细胞因子白介素-1β和氧化应激相关蛋白NCF2在两种PD亚型中均升高。神经保护因子MANF则显著降低。功能注释分析显示，这些差异蛋白显著富集于PI3K-Akt、IL-17、NF-κB、MAPK和TNF等信号通路，揭示了PD中广泛的炎症和免疫反应激活。
Metabolic differences between RBD-PD patients and non-RBD-PD patients
为探究亚型异质性，研究者比较了RBD-PD与无RBD-PD患者的代谢谱。RBD-PD患者表现出更显著的极性代谢物改变，特别是氨基酸、有机酸和次级胆汁酸。与非RBD-PD患者相比，RBD-PD患者中肠道微生物衍生的代谢物显著富集，包括p-甲酚、p-甲酚硫酸盐、p-甲酚葡萄糖醛酸苷和苯乙酰谷氨酰胺等芳香族氨基酸衍生毒性产物。相反，乙酰化氨基酸和色氨酸衍生的吲哚乳酸水平显著降低。经多重比较校正后，17个代谢物变化仍显著，主要代表芳香族氨基酸衍生的菌群代谢物。
Proteomic differences between RBD-PD patients and non-RBD-PD patients
蛋白质组比较发现了24个可能区分RBD-PD与无RBD-PD的候选蛋白，尽管经多重比较校正后不显著。基因本体富集分析提示这些蛋白参与先天免疫反应、炎症反应中细胞因子产生的正调控等过程。Reactome通路分析显示，PIP3激活AKT信号、免疫系统、细胞应激反应等通路显著富集。
Correlations between proteins and metabolites
相关性分析显示，肠道菌群衍生物（如p-甲酚硫酸盐、苯乙酰谷氨酰胺）的水平与神经炎症标志物CCL11、肠道炎症相关蛋白SPINK4、氧化应激蛋白NCF2以及信号蛋白TGFA和WNT9A的表达高度相关。
Correlations between molecular signatures and clinical characteristics
RBD-PD相关代谢物（如p-甲酚硫酸盐、5-氧代-L-脯氨酸）的水平与RBD问卷评分和年龄呈显著正相关。类似地，SPINK4、CCL11和WNT9A等蛋白的表达也与病程和年龄显著相关。NCF2和SERPINB8等蛋白的表达与日间嗜睡量表评分正相关。
Biomarker identification for PD subtype discrimination
通过随机森林和二元逻辑回归分析，研究者建立了一个由9个代谢物（包括p-甲酚硫酸盐、甘氨酸、5-氨基戊酸等）组成的生物标志物组合。该组合在区分RBD-PD与无RBD-PD患者时，曲线下面积达到0.826（灵敏度74.3%，特异度81.4%）；在区分RBD-PD与健康对照时，AUC为0.905。
Validation in an independent cohort
在独立的验证队列中，5个关键代谢物（p-甲酚、p-甲酚硫酸盐、p-甲酚葡萄糖醛酸苷、苯乙酰谷氨酰胺和5-氧代-L-脯氨酸）在RBD-PD和特发性RBD患者中均显著升高。9-代谢物组合在验证队列中表现出优异的判别性能（AUC 0.967）。
Associations between gut microbial dysbiosis and metabolic profiles
宏基因组学分析发现，RBD-PD和特发性RBD患者的肠道菌群存在功能转变：即从膳食纤维发酵转向增强蛋白质、芳香族氨基酸、甘氨酸和肠道黏蛋白聚糖的降解。与关键RBD-PD代谢物水平显著相关的功能基因涉及ATP结合盒转运、肽和氨基酸降解以及黏液降解。
讨论与结论
该多组学研究揭示了帕金森病中存在显著的代谢重编程和免疫炎症反应失调，这些是不同亚型的共享特征。这些共同变化与线粒体功能障碍、尿素循环受损和广泛的脂质重塑有关，可能共同加剧神经退行性进程。
更重要的是，研究发现了RBD-PD亚型独特的分子特征，即肠道菌群衍生的毒性蛋白水解代谢物（如p-甲酚硫酸盐、苯乙酰谷氨酰胺）的显著累积，以及谷胱甘肽合成受损。这些特征在前驱期的特发性RBD患者中已然存在，表明它们是该亚型固有的生物学特质，而非疾病进展的后果。整合宏基因组学证据表明，肠道菌群失调驱动了其功能从膳食纤维发酵向蛋白质和黏液降解的转变，这可能是导致这些毒性代谢物积累的原因。
这些肠道来源的毒性代谢物与神经炎症、氧化应激相关蛋白水平升高密切相关，并与临床睡眠障碍的严重程度相关，构建了一条连接“肠-脑轴”失调与RBD-PD侵袭性表型的潜在分子通路。该研究不仅为理解帕金森病的异质性提供了多层次证据框架，而且首次系统揭示了RBD-PD亚型特异的、菌群驱动的代谢紊乱模式。所建立的生物标志物组合为临床亚型分型和早期识别提供了新工具。这些发现强调了针对肠道菌群及其代谢产物进行干预，作为改善RBD-PD患者预后的潜在新策略。
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