第一种结核病疫苗问世100多年后，为什么还没等来第二种疫苗?

自1921年在医学上首次使用第一种也是唯一一种结核病疫苗——芽孢杆菌Calmette-Guérin(卡介苗)疫苗以来，已有100多年的历史。据估计，2021年将有160万人死于结核病，因此迫切需要新疫苗来帮助遏制这一永无止境的流行病。

目前有10多种结核病疫苗正在研发中，其中一些疫苗已进入临床试验的后期阶段。在今年欧洲临床微生物学与传染病大会(ECCMID 2023，哥本哈根，4月15日至19日)的ECCMID前期的一个会议上，阿姆斯特丹大学和荷兰阿姆斯特丹全球卫生与发展研究所(AIGHD)的全球卫生教授Frank Cobelens将讨论候选疫苗中的领先者，以及结核病疫苗开发面临的挑战。

Cobelens教授解释说:“为了实现世卫组织的目标，即消除结核病这一全球健康问题，我们迫切需要一种用于成人和青少年的有效和安全的疫苗。然而，由于我们对保护性免疫反应的知识有限，动物模型对人类疗效的预测不佳，以及缺乏相关的保护(提供保护所需的免疫反应)，结核病疫苗的研究和开发受到了阻碍，所有这些都导致了一个高风险的管道，包括长时间的大型试验。从本质上讲，我们不知道疫苗是否有效，直到它们进入临床试验过程的最后阶段——这意味着高风险、高成本。”

几十年来首次有几种有前途的新型结核候选疫苗进入了第三阶段试验(人体疗效试验)，尽管四种疫苗中的两种(VPM1002和MTBVAC)仍然是减毒活疫苗，就像卡介苗一样，而且它们在保护和安全性方面比卡介苗的附加值尚未确定。

M72/ASO1E疫苗结合了两种结核分枝杆菌抗原（MTB32A和MTB39A），使用AS01佐剂系统，该佐剂系统也用于该公司生产的疟疾疫苗和带状疱疹疫苗Shingri。这种疫苗由制药公司葛兰素史克授权给比尔和梅林达·盖茨医学研究所，现在将在非洲高发地区进入III期试验，估计有26000名参与者。它将包括从未感染过结核病的人和潜伏结核病的人，以观察他们是否受到结核病的保护。但由于招募需要3年时间，后续需要5年时间，因此在21世纪30年代初之前不太可能有结果。

其他被认为领先的疫苗包括俄罗斯疫苗GamTBVac，目前处于三期试验，7000名参与者预计在2025年左右报告。

VPM1002(活的重组卡介苗)，这是关于在未来两年内预防婴儿感染和预防成人复发的试验报告(由于COVID大流行而推迟)，而目前正在进行进一步的三期试验，以测试在原发性感染者的成年家庭接触者中预防感染的试验。另一种转基因减毒活疫苗MTBVAC刚刚开始在南非和马达加斯加的婴儿中进行由BCG控制的3期试验，同时在接种了BCG和未接种BCG的成年人中进行的3期试验正在规划阶段。这些试验的结果可能会在这个十年结束时公布。

此外，mRNA技术在新冠病毒疫苗研发上的巨大成功，使得人们对成功开发结核病mRNA疫苗给予极大的信心和期盼。BioNTech在2022年开始进行结核分枝杆菌mRNA疫苗的临床试验。

Cobelens教授表示:“然而，目前需要进行长期试验，这意味着这些候选药物中的任何一种获得许可都至少需要几年时间。”他补充说，世卫组织在批准任何新的结核病疫苗时面临的一个关键问题是疾病预防(POD)的证据——然而，目前的许多试验正在研究潜伏感染患者的感染预防(POI)或复发预防(POR)——这与POD不完全相同。

Cobelens教授将强调，几十年来第一次有一种不同的候选平台在成人和青少年的II期试验中显示出保护作用:M72/ASO1E(一种佐剂亚单位疫苗)。这也很重要，因为它允许该领域识别保护的相关因素。在肯尼亚、南非和赞比亚对约3500名参与者进行的一项试验中，经过三年的随访，该疫苗对结核病感染的保护率达到50%。它还在400名艾滋病毒感染者身上进行了安全测试。亚单位疫苗，即通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。亚单位疫苗是将致病菌主要的保护性免疫原存在的组分制成的疫苗，也叫组分疫苗。

Cobelens教授总结说:“我们为一种新的有效结核病疫苗等了一个多世纪，不幸的是，这种等待将至少持续几年。”

“然而，有一些很有前途的新方法，包括替换的BCG载体疫苗的输送路线，有望很快进入开发管道。我们还处于利用COVID大流行期间出现的疫苗创新的早期阶段，这可能为研制成功结核病疫苗的其他新途径打开大门。”

以下摘自《中国防痨杂志》：

结核分枝杆菌（MTB）是一种导致结核病（TB）的细菌病原体，对全球健康造成了巨大负担。结核分枝杆菌的复杂性及其不同的结核病疾病阶段，使得识别免疫保护的相关因子具有挑战性，这也减缓了疫苗候选物的研发进展。在这项工作中，研究利用了两个递送平台作为预防疫苗，评估C57BL/6小鼠对低剂量和超低剂量结核分枝杆菌H37Rv气溶胶攻击的免疫力和后续保护效力。我们的第二代结核病候选疫苗ID91是以与合成TLR4激动剂（稳定乳液中的吡喃葡萄糖脂质佐剂）形成融合蛋白或以纳米结构脂质载体中的新型可复制RNA（repRNA）形式生产的。基于蛋白质亚基和RNA的疫苗优先引发对不同ID91表位的细胞免疫应答。在单一预防性免疫筛查中，与对照组相比，两种平台均减少了肺部结核分枝杆菌的菌量。令人兴奋的是，在初始-加强（prime-boost）免疫策略中，接受异源RNA初始免疫、蛋白质加强免疫或联合免疫的组别均显示出最大程度的结核分枝杆菌菌量的减少，以及独特的体液和细胞免疫反应谱。这些数据首次报道了repRNA平台是结核病疫苗的可行系统，应继续探讨采用含有CD4+和CD8+ T细胞表位的高优先级结核分枝杆菌抗原。