大脑如何让我们记住回家的路，又如何将不同地点关联起来形成一张认知地图？这背后离不开大脑深处一个复杂的导航系统。其中，海马体及其邻近的内侧嗅皮层（Medial Entorhinal Cortex, MEC）是空间记忆形成的核心枢纽。海马中的位置细胞（Place Cell）在动物位于环境特定位置时放电，而MEC中的网格细胞（Grid Cell）则像大脑内置的GPS，提供规律性的空间坐标。当我们移动时，这些神经元的活动精确地绘制出我们的实时位置。然而，当我们停下来思考、回忆或计划下一步时，大脑内部又在发生什么？已有的研究表明，在静止或睡眠期间，海马等脑区会“重放”或“回放”先前的活动模式，这被认为是记忆巩固和决策的关键过程，并且常与一种被称为“尖波涟漪”（Sharp-Wave Ripples, SWRs）的高频脑电活动同步发生。MEC也被观察到在SWRs期间表征非当前位置。但一个重要的问题是：在静止状态下，MEC的神经活动是否仅在与海马SWRs同步时才编码远程信息？它是否能独立地表征任务相关的空间关联，从而支持更高级的认知功能，如联想学习？目前我们对MEC在静止状态、特别是SWRs之外的群体编码特性及其功能知之甚少。为了解决这些问题，并探究大脑如何学习位置之间的关联，研究人员在《Nature Neuroscience》上发表了题为“Entorhinal cortex represents task-relevant remote locations independently of CA1”的研究。
为了探索上述问题，研究人员主要运用了以下几项关键技术：首先，他们训练小鼠学习一种空间匹配样本任务（X迷宫），该任务要求小鼠学会关联成对的奖励位置。其次，利用慢性可回收的Neuropixels多通道电极植入技术，同时记录小鼠在执行任务时内侧嗅皮层（MEC）和海马CA1区数十至数百个神经元的电活动。再者，通过基于状态空间模型的神经解码方法，将群体神经元的放电活动解码为动物在迷宫中的线性化位置。最后，结合局部场电位（LFP）分析、细胞类型鉴定（如网格细胞、边界细胞、空间非周期性细胞）以及统计建模，对非局部编码的时空特性、与CA1的协调性及其与任务表现的关系进行了系统分析。
MEC在静止状态下表征非局部位置
研究人员训练小鼠在X迷宫中学习将成对的位置与奖励关联起来（匹配样本任务），并同时记录其MEC和CA1的神经元活动。通过解码MEC群体神经元的放电，他们发现，在动物移动时，解码位置能准确反映动物的实时位置。然而，在动物静止不动时，解码位置会频繁地“跳跃”到远离动物当前位置的地方，最常见的是跳到迷宫的另一侧。研究人员将这种解码位置与动物实际位置距离超过20厘米的情况定义为“非局部编码”。分析显示，大约49%的静止时段内会出现非局部编码，其平均持续时间约为268毫秒，占所有静止时间的23.8%。这表明，在静止状态下，MEC神经群体经常表征远离动物的位置。
表征非局部编码的细胞特征
为了探究是哪些细胞驱动了非局部编码，研究人员分析了在不同位置有空间感受野的神经元的放电活动。他们发现，在非局部编码期间，那些在“被解码的”远端位置有感受野的细胞会变得活跃。与此同时，那些在动物“当前”位置有感受野的细胞在整个静止期间（包括非局部编码期间）也持续放电。移除那些在远端解码位置有感受野的细胞的尖峰，会显著减少非局部编码的发生频率，证明正是这些细胞的放电驱动了解码位置向远端跳跃。进一步分析表明，与非局部编码“偏好性招募”的细胞（即其放电率在非局部期间显著升高）更倾向于分布在MEC的更腹侧区域，并且它们较少编码奖励消耗本身。然而，没有发现某种特定的空间变量编码细胞类型（如网格细胞、边界细胞）被特别偏好地招募到非局部编码中。
MEC的非局部编码主要发生在SWRs之外
先前研究显示MEC的非局部表征（重放）常与海马CA1的尖波涟漪（SWRs）同步。本研究验证了这一发现：MEC确实在43.1%的SWRs期间表征了非局部位置。然而，绝大多数（94.4%）的MEC非局部编码发生在SWRs之外。这是因为SWRs只占静止时间的5.5%，远少于非局部编码的比例（23.8%）。有趣的是，含有非局部编码的静止时段，其SWRs的数量反而比只含局部编码的时段更少。此外，在SWRs期间，从MEC解码出的位置与从CA1解码出的位置在空间上很少一致。这些结果表明，MEC的非局部编码虽然会与SWRs共现，但主要是一种独立于SWRs的现象。
在非局部编码期间，CA1与MEC解耦
既然MEC的非局部编码独立于SWRs，那么CA1在此期间是否与MEC协调工作？研究发现了相反的现象：在MEC进行非局部编码时，CA1与MEC处于“解耦”状态。具体表现为：CA1此时不太可能与MEC表征相同的位置；MEC和CA1细胞对的尖峰时间同步性（共发放）降低；以及反映MEC向CA1输入的快速伽马波段（50–110 Hz）功率和相干性下降。这意味着，当MEC群体表征一个远端位置时，CA1并未同步读取或表征该信息，两者间的功能连接减弱。
非局部编码的内容表征任务相关信息
非局部编码并非随机发生，其内容具有明显的任务相关性。首先，奖励位置是最常被非局部表征的地点。当小鼠停在样本奖励处时，其非局部编码优先表征与之“配对”的正确选择奖励（在正确试次中），而在错误试次中则更可能表征“非配对”的奖励。类似地，当小鼠停在选择奖励处时，在正确试次后，其非局部编码也更倾向于表征配对的样本奖励。其次，与任务无关的迷宫中心臂几乎从未被非局部表征过。更重要的是，行为表现与非局部编码相关：小鼠在做出正确选择后停留在选择奖励处时，出现非局部编码的可能性显著高于错误试次后。特别是在学习新任务规则（非匹配样本任务）的第一天，这种正确与错误试次间的差异更为显著。这些发现表明，MEC的非局部编码在行为上相关的时刻，优先表征行为上相关的位置关联，可能用于强化对任务成功至关重要的空间记忆。
本研究通过高密度神经记录和解码技术，揭示了内侧嗅皮层在空间学习中的一项新功能。研究发现，在动物静止时，MEC神经群体能频繁且独立地表征远离当前位置的“非局部”空间信息。驱动这一过程的是那些在远端位置有感受野的细胞，而表征动物当前位置的细胞则持续活动。这种非局部编码大部分独立于海马CA1的标志性事件——尖波涟漪，并且在非局部编码期间，CA1与MEC处于功能解耦状态。最核心的发现是，这种非局部编码具有高度的任务相关性和行为特异性：它优先表征与任务相关的成对奖励位置，并且在正确行为后的相关时刻更为活跃。
这项工作的意义在于，它提出了MEC在空间记忆和联想学习中的一个独立于海马CA1的新机制。传统上认为，海马-内嗅皮层环路是记忆重放和巩固的核心，且MEC常被视为海马的空间信息“提供者”。本研究则表明，MEC自身具备在静止状态下主动表征和关联任务相关空间信息的能力，这可能用于在线检索未来路径或离线巩固过去路径，从而加强位置间的关联。这种机制独立于CA1的SWR相关活动，提示大脑可能存在多条并行的记忆处理通路。这一发现深化了我们对空间认知神经基础的理解，并为研究记忆障碍（如阿尔茨海默病早期常累及内嗅皮层）提供了新的视角和潜在靶点。未来，通过干预MEC的非局部编码，或许能为增强空间学习或治疗相关记忆缺陷开辟新途径。
