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研究人员已经确定了一名患有罕见基因突变的男子，这种基因突变使他在很小的时候就不会患上痴呆症。这一发现发表在5月15日的《Nature Medicine》杂志上，可以帮助研究人员更好地了解阿尔茨海默病的病因，并可能导致新的治疗方法。
电子显微镜图像显示阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样斑块和tau纤维(暗粉色线)。淀粉样斑块是β -淀粉样蛋白的不溶性聚集体
近40年来，哥伦比亚Medellín市安蒂奥基亚大学的神经学家Francisco Lopera一直在跟踪一个大家庭，这个大家庭的成员在40多岁或更早的时候就患上了阿尔茨海默氏症。大约6000名家庭成员中有许多人携带一种名为paisa突变的基因变异，这种突变不可避免地会导致早发性痴呆。但是现在，Lopera和他的合作者已经确定了一位家庭成员的第二种基因突变，这种突变使他直到67岁都不会患痴呆症。
密歇根大学安娜堡分校的神经学家Catherine Kaczorowski说:“读了那篇论文，我手臂上的汗毛都竖起来了。这是寻求阿尔茨海默病新疗法的重要新途径。”
研究人员已经确定了一名患有罕见基因突变的男子，这种基因突变使他在很小的时候就不会患上痴呆症。这一发现发表在5月15日的《Nature Medicine》杂志上，可以帮助研究人员更好地了解阿尔茨海默病的病因，并可能导致新的治疗方法。
Lopera和他的同事分析了1200名携带paisa突变的哥伦比亚人的基因组和病史，这种突变会导致45-50岁左右的人患上痴呆症。他们发现，这名男子在67岁时出现了第二种突变，只有轻微的认知障碍。
当研究人员扫描他的大脑时，他们发现了被称为淀粉样斑块的粘性蛋白质复合物的高水平，淀粉样斑块被认为会杀死神经元并导致痴呆症，以及一种叫做tau的蛋白质，这种蛋白质随着疾病的进展而积累。该研究的合著者、波士顿哈佛医学院的眼科医生Joseph Arboleda说，这个大脑看起来像一个患有严重痴呆症的人的大脑。但是，大脑中一个名为内嗅皮层的小区域(负责协调记忆力和导航等技能)的tau蛋白含量较低。
研究人员发现，这名男子编码一种名为reelin的蛋白质的基因发生了突变，这种蛋白质与精神分裂症和自闭症等脑部疾病有关。人们对reelin在阿尔茨海默氏症中的作用知之甚少，因此研究人员对小鼠进行了基因改造，使其具有相同的突变。在小鼠中，突变形式的reelin导致tau蛋白发生化学修饰，限制了其聚集在神经元周围的能力。
这项研究挑战了阿尔茨海默病主要由淀粉样斑块驱动的理论，淀粉样斑块是美国食品和药物管理局最近批准的几种药物的靶点。这些药物可以有效地去除大脑中的淀粉样蛋白，但对认知能力下降的速度只有适度的改善。
加州旧金山格拉德斯通研究所(Gladstone Institutes)的神经学家Yadong Huang说，尽管大脑中有许多淀粉样蛋白斑块，但这名男子在这么长时间内保持了精神健康，这表明阿尔茨海默氏症更为复杂。他认为阿尔茨海默氏症可能有多种亚型，其中只有一些是由淀粉样蛋白驱动的。“我们确实需要不同的途径来真正最终应对这种疾病，”与tau的联系尤其有希望，因为它表明tau在智力衰退中起作用。目前有几种针对tau蛋白的疗法正在临床试验中。
Lopera说，reelin突变在一般人群中极为罕见，但他的团队现在正在paisa突变人群中寻找这种突变和其他突变。这名男子的妹妹同时携带了paisa和reelin基因突变，她在58岁时开始出现认知障碍，64岁时开始出现严重痴呆——比携带paisa基因突变的人的平均年龄要晚。作者说，她经历过头部受伤和其他疾病，这些可能导致她比她哥哥更早患上痴呆症。
Arboleda指出，突变的reelin蛋白与APOE蛋白结合在相同的受体上，APOE蛋白也与没有paisa突变的人患阿尔茨海默氏症有关。2019年，同一研究小组发现了一名携带paisa突变的女性，由于APOE2突变，她比平均水平晚30年患上痴呆症。就像最新研究中的男性一样，这位女性的大脑中淀粉样蛋白的含量比那些几乎没有阿尔茨海默病症状的人高得多。
“这真的很酷，因为它告诉我们有一些共同的机制，”Kaczorowski说。Reelin和APOE会竞争与受体结合，这两项发现表明，无论是较强的Reelin蛋白还是较弱的APOE蛋白，都可以保护大脑免受这种疾病的侵害。Arboleda说，这表明针对reelin或APOE的治疗可能对散发性阿尔茨海默病更有效，这种病往往比哥伦比亚家庭经历的早发性阿尔茨海默病侵袭性更小，进展更慢。
与许多患有阿尔茨海默氏症的人一样，这名男子的海马体——大脑中控制学习和记忆的区域——在他去世时比平均水平小，这表明它正在退化。但由于他的认知能力相对完整，卡佐罗夫斯基说，大脑其他部分的神经元可能已经改变了自己的用途，以弥补损害。她补充说，了解这种情况是否会发生，有助于为未来的治疗策略提供信息。
Huang说:“绝大多数的研究都集中在为什么有些人会患阿尔茨海默氏症，很少有研究表明某种因素可以对抗这种疾病。”他说，需要进一步的研究来确定reelin和APOE影响tau的机制，以及靶向这些蛋白质是否可以帮助没有paisa突变的阿尔茨海默氏症患者。“这是为数不多的真正为抗阿尔茨海默病研究打开大门的案例之一。”
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