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纹状体谷胱甘肽-抗坏血酸代谢受损引起短暂性多巴胺增加和运动功能障碍。这项研究揭示了亨廷顿病的代谢根源，揭示了谷胱甘肽-抗坏血酸代谢受损与早期多巴胺增加之间的联系，为神经退行性疾病的预防性治疗打开了新的大门。:
在最近发表在《Nature Metabolism》杂志上的一项研究中，研究人员通过研究间接棘突神经元（iSPN）中代谢信号的作用，探索了亨廷顿病的早期机制，这可能引发与亨廷顿病症状相关的多巴胺水平升高。通过小鼠实验，研究人员发现谷胱甘肽S-转移酶-2 （GSTO2）是一种控制多巴胺的关键酶，可能为预防性亨廷顿病治疗提供靶点。
大脑纹状体中的多巴胺信号在控制自主运动、学习和认知方面起着重要作用。这个过程部分是由中脑的神经元驱动的。
多巴胺失衡导致亨廷顿氏病的认知和运动功能障碍。使用亨廷顿蛋白（HTT）基因突变的动物模型进行的研究表明，多巴胺功能障碍在神经变性发生之前就开始了。在大脑的神经元中，iSPN在亨廷顿氏病中受到特别的影响，并可能导致多巴胺失衡和运动问题。
尽管研究表明脑源性神经营养因子(BDNF)-原肌球蛋白受体激酶B （TrkB）信号传导受损与亨廷顿氏病有关，但破译其确切作用一直具有挑战性。了解BDNF-TrkB信号的改变，特别是在iSPN中，如何可能导致亨廷顿病早期多巴胺功能障碍，可以为潜在的预防性治疗提供靶点。
研究人员调查了iSPN中TrkB信号的改变和谷胱甘肽代谢的变化如何影响多巴胺水平、进行性神经元变性和亨廷顿病运动功能障碍的发生。
对转基因小鼠脑组织样本进行组织学分析和免疫染色。采用纹状体和黑质(SNc)-腹侧被盖区（VTA）区域进行体视学分析，定量分析这些区域的特定细胞标志物，如酪氨酸羟化酶（TH）、神经肽Y （NPY）和生长抑素（SST）。
采用高效液相色谱法（HPLC）测定纹状体组织中多巴胺、多巴胺代谢物3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）、同型香草酸（HVA）、抗坏血酸和脱氢抗坏血酸。还进行了酶促测定，以量化均质组织中的总谷胱甘肽和氧化谷胱甘肽水平。
采用高分辨率呼吸仪分析组织匀浆中线粒体耗氧量。该方案特别评估了与酶复合物I和II的底物相连的线粒体呼吸，以监测线粒体的完整性。
单分子荧光原位杂交（smFISH）分析确定GSTO2基因编码上调是否导致多巴胺水平升高。本实验采用靶向GSTO2信使核糖核酸（mRNA）的荧光探针。对症状前阶段纯化的iSPN进行大量RNA测序，作为转录组学分析的一部分，以确定失调的代谢途径。
将携带短发夹RNA （shRNA）的慢病毒载体注入小鼠脑内，以沉默GSTO2基因。随后进行免疫组化以评估转导效率和GSTO2表达。
BDNF-TrkB信号在调节细胞代谢途径中起关键作用，包括谷胱甘肽-抗坏血酸和能量代谢。具体来说，间接棘突神经元（iSPN）中TrkB的缺失提高了GSTO2的表达，从而通过改变抗坏血酸稳态和破坏神经元的能量代谢，导致多巴胺水平升高。
这种代谢失衡与进行性运动功能障碍有关。此外，体内减少GSTO2可恢复多巴胺平衡和能量代谢，防止运动功能障碍。因此，GSTO2酶通过其在谷胱甘肽代谢中的作用影响多巴胺调节。
转录组学分析表明，iSPN中GSTO2的上调影响氧化还原稳态，并产生类似于症状前亨廷顿病的高多巴胺能状态。在亨廷顿病模型中观察到这种高多巴胺能状态，随后是多巴胺的减少，从而支持GSTO2在早期疾病发展中的潜在作用。
该研究结果强调了BDNF-TrkB信号在细胞代谢和多巴胺调节中的作用。GSTO2和谷胱甘肽-抗坏血酸途径似乎也参与亨廷顿病和类似疾病中观察到的神经退行性易感性。在未来，需要进一步的研究来探索其他神经退行性疾病模型中这些代谢途径的症状前变化。
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