Science：转移RNA调节信使RNA的降解

时间：2024年11月25日

来源：Science

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德克萨斯大学西南医学中心研究人员的一项新研究表明，转移RNA （tRNA）是一种以读取构建蛋白指令而闻名的遗传分子，在调节这些指令在细胞中持续的时间方面也起着关键作用。发表在《Science》杂志上的这一发现，扩大了对信使RNA （mRNA）降解时间的理解，信使RNA是控制基因活动的重要机制，最终可能有可能导致肥胖、癌症和其他健康状况的新疗法。

“我们的工作揭示了tRNA在控制mRNA稳定性和将mRNA序列与其衰减速率联系起来方面的基本作用，”德克萨斯大学西南分校分子生物学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Joshua T. Mendell医学博士说。Mendell博士与生物物理学副教授Jan P. Erzberger博士和分子生物学助理讲师朱晓强博士共同领导了这项研究。

Mendell博士解释说，每种mRNA转录物在细胞中持续多久，对于决定每种蛋白质的合成量至关重要，而蛋白质的合成量反过来又影响细胞的功能。例如，mRNA疫苗——就像全世界数十亿人为预防导致COVID-19的病毒而接种的疫苗一样——当mRNA长时间存在时，效果最好，导致细胞继续大量产生蛋白质，为免疫系统的攻击做好准备。相反，产生编辑DNA蛋白质的mRNA，如可以纠正遗传错误的CRISPR蛋白，需要在完成任务后立即移除，这样健康的DNA就不会受到错误的伤害。

尽管已知一种名为CCR4-NOT的分子复合物在降解mRNA中起着核心作用，但CCR4-NOT如何在人类细胞中被招募到特定的mRNA中尚不清楚。

为了回答这个问题，Mendell实验室和Erzberger实验室——这两个实验室使用互补的方法研究RNA生物学的不同方面——共同努力。研究小组一起开始鉴定人类细胞中与CCR4-NOT复合物最密切相关的mRNA。

Erzberger博士说：“我们发现，这些mRNA在指令或密码子方面高度富集，这些指令或密码子告诉细胞将氨基酸精氨酸添加到编码的蛋白质中。”

曾在Erzberger实验室工作的高级研发科学家Victor Emmanuel Cruz博士在UTSW的冷冻电镜设备中进行了结构研究，证实了当合成蛋白质（称为核糖体）的细胞机器遇到三种特殊精氨酸密码子之一时，识别这些密码子的tRNA招募CCR4-NOT复合物开始mRNA降解过程。当研究人员对mRNA进行突变，使其不再编码精氨酸，或者对tRNA进行突变，使其不能招募CCR4-NOT时，通常会被降解的mRNA反而在细胞中持续存在，并产生了更多的蛋白质。

研究人员发现，产生线粒体（细胞中产生能量的细胞器）部分蛋白质的mRNA最有可能具有诱导衰变的精氨酸密码子。因此，识别精氨酸密码子的tRNA损害CCR4-NOT的募集会导致细胞线粒体的丰度和活性增加。

Mendell博士说，由于线粒体mRNA受到这种新发现的降解信号的影响最为严重，研究人员最终可能能够利用这种机制来治疗某些遗传性线粒体疾病，以及线粒体在其中发挥关键作用的其他疾病，如肥胖和癌症。