Science Immunology新发现的T细胞控制机制可干扰癌症免疫治疗

时间：2024年5月8日

来源：AAAS

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活化的T细胞表面携带某种标记蛋白，受自然杀伤细胞(NK细胞)控制，NK细胞是免疫系统的另一种细胞类型。通过这种方式，身体可能会抑制破坏性的免疫反应。来自德国癌症研究中心(DKFZ)和曼海姆大学医学中心(UMM)的研究人员现在发现，NK细胞可以通过这种方式损害免疫检查点抑制剂(ICI)的癌症治疗效果。它们也可能是治疗性CAR-T细胞迅速减少的原因。这种机制的干预可能潜在地提高这些细胞癌免疫疗法的疗效。

免疫系统中的T细胞是防御病毒感染和肿瘤细胞的主要角色。另一方面，它们会在自身免疫反应中攻击人体自身的健康组织，这甚至可能是致命的。因此，身体必须严格控制T细胞的活动。

大量分子和信使参与高度复杂的T细胞活性调控。直到最近，研究人员才发现另一组免疫细胞有助于控制T细胞的活性。自然杀伤细胞(NK细胞)是先天免疫的一部分，即快速检测和消除感染或恶性细胞的快速反应力量。

“研究表明NK细胞也可以杀死活化的T细胞，从而限制它们的增殖，”DKFZ部门主管兼曼海姆神经学大学诊所主任Michael Platten说。“然而，到目前为止，我们还不知道T细胞作为NK细胞目标的特征是什么。”

在一项新的研究中，当从健康供体中筛选活化的T细胞时，Platten的团队发现蛋白质B7H6是NK细胞攻击的识别分子。来自自身免疫性疾病、癌症或病毒感染患者血液中的活化T细胞在其表面暴露大量B7H6。培养皿共培养实验表明NK细胞通过表达B7H6来识别活化的T细胞。相比之下，使用CRISPR-Cas破坏B7H6基因的T细胞可以免受NK细胞的致命攻击。

NK细胞清除T细胞是由T细胞的内在机制触发的。被激活的T细胞暂时将自己识别为nk诱导的细胞裂解的目标，”该出版物的第一作者Michael Kilian解释说，并补充说:“这可能会限制T细胞的过度激活和扩增，作为抑制破坏性免疫反应的控制机制。”

免疫检查点抑制剂疗法被NK细胞中和

“我们现在知道了一些所谓的检查点分子，它们可以减少或增强T细胞的激活，从而调节免疫反应的过程。B7H6现在可以归类为T细胞的进一步抑制性免疫检查点，”研究负责人Platten解释说。

一些广泛使用检查点抑制剂(ICI)组药物的癌症治疗针对某些抑制检查点分子。它们通过释放免疫刹车来激活免疫系统对抗肿瘤。b7h6介导的肿瘤反应性T细胞的消除是否可能抵消ICI癌症免疫治疗的效果?研究人员使用接受过ICI治疗的食管癌患者的组织样本进行了测试。那些对ICI没有反应的患者在肿瘤组织中有更多的NK细胞，实际上有更短的无进展生存时间。

细胞免疫疗法在缺乏NK细胞时更有效

细胞免疫疗法在癌症医学中越来越重要。例如，某些形式的血癌现在通常用所谓的CAR-T细胞治疗，这种细胞配备了针对癌症的定制受体。然而，由于患者体内治疗细胞的数量迅速减少，治疗的成功往往受到限制。

治疗性CAR-T细胞也在细胞表面携带B7H6。NK细胞在治疗开始后数量的迅速下降是有可能的吗?人源化小鼠模型实验表明:CAR-T细胞治疗白血病时，如果加入NK细胞，治疗细胞数量减少，而肿瘤负荷增加。

NK控制的T细胞有可能干扰各种形式的癌症免疫治疗。通过特别干预这一过程，将来有可能调节T细胞的免疫反应，”当前研究的负责人迈克尔·普拉滕解释说。在CRISPR-Cas基因剪刀的帮助下，研究人员现在希望与海德堡大学医院血液学和肿瘤学部门一起在临床试验中保护CAR-T细胞免受NK细胞的清除，从而提高细胞免疫治疗的有效性。