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西班牙圣保罗生物医学研究所领导的研究团队近日发现，对于携带两个APOE4基因拷贝（APOE4纯合子）的个体，几乎所有人都表现出阿尔茨海默病（AD）的病理特征。
西班牙圣保罗生物医学研究所领导的研究团队近日发现，对于携带两个APOE4基因拷贝（APOE4纯合子）的个体，几乎所有人都表现出阿尔茨海默病（AD）的病理特征或在脑脊液和PET扫描中出现这种疾病的生物标志物。
研究还发现，与APOE基因的其他变异相比，APOE4/4携带者也会更早发病。这些结果表明，携带两个APOE4基因拷贝应被视为阿尔茨海默病的一种遗传形式，而不仅仅是这种疾病的遗传风险因素。
这篇题为“APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease”的论文于2024年5月6日发表在《Nature Medicine》杂志上。
研究人员解释说：“这些数据代表了对这种疾病或APOE4纯合子的重新认识。人们很早就知道这个等位基因是阿尔茨海默病的重要风险因素，但现在我们知道，几乎所有的携带两个APOE4拷贝的个体都会患上阿尔茨海默病，这一点很重要，因为他们占总人口的2-3%。”
阿尔茨海默病一般分为两种类型：一种是早发性，由APP、PSEN1或PSEN2基因突变引起；另一种是晚发性或散发性，具有多个遗传风险因素，其中，APOE被认为是最大的风险因素。APOE4/4携带者在85岁时患上AD相关痴呆症的风险达到60%，与许多孟德尔疾病基因的终生风险相似。
“我们的目的是评估APOE4纯合基因携带者的临床、病理和生物标志物变化，以便验证这样一个假设，即它们可被视为由遗传决定的痴呆症的另一种形式；事实上，它们是最常见的孟德尔疾病之一，”作者写道。
在这项新研究中，研究人员分析了美国阿尔茨海默病协调中心（NACC）队列中近3300名大脑供者的病理数据，以及五个大型多中心队列中10000多名个体的临床数据。这些队列共包括近800名APOE4/4携带者和4000多名APOE3/4携带者。
几乎所有的APOE4/4携带者都出现了某种形式的阿尔茨海默病病理特征，包括65岁时脑脊液中淀粉样蛋白水平异常，这表明阿尔茨海默病的生物学特征在这些个体中几乎是完全渗透的，但不一定包括临床症状。
此外，APOE4/4携带者的发病年龄和生物标志物变化顺序都可以预测，与早发性阿尔茨海默病（ADAD）和唐氏综合征相关性阿尔茨海默病（DSAD）一样。
研究还观察了APOE4纯合子和APOE3/4杂合子之间的差异，发现APOE4对几个测量指标有明显的基因剂量效应，而杂合子表现出的表型介于APOE3和APOE4之间。
美国格拉斯通研究所和加州大学旧金山分校的Yadong Huang及其同事在评论文章中写道，这些结果对阿尔茨海默病研究领域具有重要意义。他们认为，这项研究“无疑为与APOE4相关的阿尔茨海默病研究、疗法开发和临床试验设计开辟了令人兴奋的新途径”。
他们表示，大约2%的个体携带两个APOE4拷贝，再加上最近认识到APOE4纯化基因是一种孟德尔疾病，“这不仅能提高公众对阿尔茨海默病的认识，还能促使阿尔茨海默病的诊断、管理和医护策略发生关键变化”，比如筛查和咨询。
此外，他们写道，这项研究的成果“应当促使药物开发人员优先考虑将APOE4作为治疗靶点”，包括CRISPR基因疗法和细胞替代疗法。
研究人员承认，这项工作的局限性之一是它主要包含欧洲血统的参与者，未来的研究需要扩大到不同的人群，以便充分了解APOE4对阿尔茨海默病风险的影响。
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