意外开发出一种新的抗tau疗法

时间：2025年1月3日

来源：Science Advances

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Ke Hou制造了一种化合物，可以阻止小鼠大脑中的tau聚集，但这种潜在的阿尔茨海默病治疗方法也有一个令人惊讶的特性。

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，研究人员现在将其症状归因于tau淀粉样蛋白原纤维的沉积。尽管科学家们开发了许多在体外有效的治疗方法，但这些药物中的大多数在临床试验中显示出有限的成功，其中一些失败是由于无法有效地输送到大脑。

加州大学洛杉矶分校David Eisenberg实验室的博士后Ke Hou正在设计创新的方法来改善阿尔茨海默病治疗通过血脑屏障（BBB）的运输。在最近发表的一篇《Science Advances》论文中，Hou和她的团队修改了他们现有的治疗肽，这种肽与tau原纤维结合并抑制其体外生长，将其与磁性纳米颗粒（MNPs）结合出乎意料的是，这些变化也允许复合体作为tau原纤维的分解者。

Ke Hou和她的同事开发了一种与磁性纳米颗粒结合的七残基肽，这种复合物既抑制tau聚集，又破坏大脑中现有的tau原纤维。

以前的抗tau疗法在体内的疗效有限

几十年来，研究人员已经生产了许多针对淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物，但在临床试验中都失败了。科学家们最近才将注意力转移到开发抗tau蛋白疗法上。到目前为止，他们已经产生的tau聚集抑制剂和抗体中，许多都不能有效地穿过血脑屏障，这限制了它们的生物利用度。此外，一些治疗性抗体会引起严重的副作用。

Eisenberg团队曾利用tau蛋白的结构设计了一个六残基D-对映体肽（6-DP）。然而，该小组假设这种tau聚集抑制剂不能穿透血脑屏障。Ke Hou的背景是材料科学，她将肽偶联到纳米材料上，比如MNPs，并测试复合物在小鼠大脑中阻止tau聚集的效率。

MNPs可以有效地穿过血脑屏障，这有助于改善肽向大脑的传递。美国食品和药物管理局已经批准了一种基于MNPs的治疗慢性肾脏疾病的疗法，这表明该携带者具有良好的耐受性。这种纳米材料还具有超顺磁性，这意味着肽-MNPs复合物可以作为磁共振成像的诊断性AD探针。

为了方便地将肽连接到纳米颗粒上，要在6-DP的末端添加一个额外的半胱氨酸，形成一个7-DP肽（7-DP）。当Hou体外测试肽- MNPs复合物的特性时，它不仅可以阻止tau聚集，还可以分解现有的tau原纤维。为了确定哪一种成分对这种令人惊讶的功能负责，研究人员单独检查了纳米颗粒和肽的能力，发现7-DP而不是MNPs或6-DP可以分解从人类脑组织中提取的肝素诱导的tau原纤维和病理tau原纤维。我们还评估了肽- MNPs对AD小鼠模型的影响，并观察到该复合物穿过血脑屏障，导致大脑中tau病理减少并改善记忆功能。这表明肽- MNPs可以逆转AD的进展。

为什么6-DP和7-DP之间的一个半胱氨酸差异使肽具有这种分解特性？于是Hou等人开始评估其潜在机制，并在bioRxiv上的预印本中总结了结果，确定7-DP可以自聚集形成右手性纤维。当肽结合并聚集在左旋tau原纤维上时，7-DP最初符合其左旋扭曲。然而，肽必须逆转其扭曲以减轻扭转张力，这样做会破坏tau蛋白原纤维，使其断裂。

目前，他们正在使用质谱和电子显微镜对7-DP分解tau原纤维后产生的片段进行表征。这些片段不能促进新的tau原纤维的生长，所以他们想更多地了解它们的结构，来设计针对其他淀粉样蛋白原纤维的分解剂，如α -突触核蛋白，并有望开发治疗其他神经元疾病的药物。