科学·转化医学：靶标蛋白的遗传变异可能影响抗体疗法的效果

单克隆抗体（mAb）彻底改变了肿瘤学、免疫学和传染病领域的治疗格局。它们能够通过抗原特异性的靶向作用，中和可溶性分子、阻断细胞间相互作用或清除细胞。

不过，最近的一项研究显示，在开发抗体疗法时，必须考虑个体遗传变异。个体间靶标蛋白的差异可能影响结合活性，进而影响治疗效果。这项成果于12月17日发表在《科学·转化医学》杂志上。

瑞士巴塞尔大学医院和巴塞尔大学Rosalba Lepore领导的团队在文中指出：“这些发现表明天然变异可能导致抗体疗法出现原发性耐药，对治疗效果、患者管理及安全性产生重大影响，尤其是在抗体偶联药物（ADC）等强效治疗手段中。”

研究团队利用基于三维结构的计算模型，分析了87种治疗相关的mAb序列，包括临床中正在使用的抗体以及临床开发中的候选抗体。

据介绍，这些抗体覆盖的治疗领域包括肿瘤学（40种）、免疫学（28种）、血液学（8种）、神经学（7种）以及其他适应症（4种），如传染病疼痛管理、肌肉骨骼疾病和眼部疾病。

“这些抗体靶向62种不同抗原，包括PD-1及其配体（PD-L1）、B细胞抗原CD20、受体酪氨酸蛋白激酶HER-2等关键靶点，其中部分靶点被多种mAb靶向，” 作者解释说。

研究人员利用治疗性结构抗体数据库（Thera-SAbDab）等资源中的抗体与靶标蛋白序列及结构数据，预测靶标表位编码序列中的错义突变对抗体-抗原相互作用的影响。随后通过一系列细胞系、抗体结合及基因编辑实验，验证了部分预测结果。

在基因编辑研究中，研究人员追踪了CD20、CD38、PD-1和HER-2蛋白中26个表位残基的变异有何影响，这些蛋白分别是利妥昔单抗、达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗靶点。

这些发现共同佐证了抗原表位中的错义突变可诱导抗体及抗体偶联药物耐药性的观点。

例如，在一种过表达HER-2的人乳腺癌细胞系中，若携带HER-2^P594H变异，则在面对强效的抗体偶联药物时也会产生耐药性。

“这些变异本身不会导致疾病，” Lepore谈道。“大多数变异甚至不会影响相关蛋白的功能，却能使治疗失效。”

基于这些发现，研究团队强调必须更广泛地了解影响治疗相关表位的遗传变异，包括考虑个体和群体水平的变异频率。

作者建议：“对已知的表位相关变异进行诊断检测，可帮助那些携带变异的患者规避无效治疗，并指导治疗决策，尤其是在有多种抗体可选时。”

“关键的考虑因素在于需要结合全球及特定人群的数据集对这些结果进行解读，因为有些变异虽在全球范围内罕见，但在特定人群中可能很流行，” 他们补充说。