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哥伦比亚大学领导的一项最新研究颠覆了教科书上的遗传学原理，揭示了为什么一些携带致病基因的人不会出现任何症状。
哥伦比亚大学领导的一项最新研究颠覆了教科书上的遗传学原理，揭示了为什么一些携带致病基因的人不会出现任何症状。
众所周知，人体内每个细胞（精子和卵子除外）中的每个基因都包含两个拷贝，分别来自父母双方，每个拷贝在细胞中发挥着同等的作用。
这项新研究表明，当涉及到某些基因时，一些细胞往往会存在偏倚，使父母一方的拷贝失活。研究人员观察了普通人的某些免疫细胞，对这一现象进行了估计。他们发现，细胞每使用20个基因，就有一个基因的母本或父本拷贝失活。
研究负责人、哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的儿科免疫学教授Dusan Bogunovic表示：“这表明，DNA的可塑性比我们之前想象的更大。”
“在你体内的某些细胞中，每隔20个基因就有一个更像‘妈妈’，或者相反。更复杂的是，白细胞和肾细胞的情况可能不同，而且可能随着时间的推移而发生变化。”
这篇题为“Monoallelic expression can govern penetrance of inborn errors of immunity”的论文于2025年1月1日发表在《Nature》杂志上。
这项研究解释了医学界一个长期存在的难题：在携带相同的致病突变时，为什么某些人的症状更轻？
免疫出生错误（IEI）是一类遗传性疾病，与感染、自身免疫、自身炎症和过敏的易感性有关。尽管免疫出生错误具有单基因遗传基础，但不完全外显很常见。
“在许多疾病中，我们会看到90%的突变携带者患病，但10%的携带者根本不会患病，” Bogunovic谈道。
研究团队分析了几个家庭，其中某些家庭成员患有免疫系统的遗传病。在利用原代T细胞系统评估健康个体的基因状态时，他们发现4.30%的IEI基因和5.20%的所有基因都发生了常染色体随机单等位基因表达（aRMAE）。
这就意味着，致病拷贝在患者中更活跃，而在遗传了相同基因的健康亲属中则受到抑制。“有人推测，这种对某个拷贝的偏倚可以解释遗传疾病严重程度的巨大差异，但直到现在才有实验证据，” Bogunovic说。
尽管目前的工作只研究了免疫细胞，但他认为，对母本或父本拷贝的选择性偏倚影响的不仅仅是免疫相关基因。“我们认为这种现象可以解释我们在许多其他遗传病中看到的疾病严重程度的广泛差异，”他补充说，“这可能只是冰山一角。”
这种现象有助于解释红斑狼疮等疾病的发作，或在环境诱因下出现的疾病。它还可能在癌症中发挥作用。
这项研究的发现为遗传性疾病的诊断或治疗提供了一种全新的模式。
研究人员建议扩大遗传病的标准鉴定程序，除了鉴定基因型外，还要鉴定患者的“转录本型（transcriptotypes）”，也就是基因表达活性。
Bogunovic表示：“这改变了检测模式，从检测DNA转向检测RNA，正如我们在研究中所显示的那样，基因活性在所有细胞类型中并不相同，而且会随着时间的推移而发生变化。”
如果研究人员能够确定选择性基因失活背后的机制，他们或许能以一种新的方式治疗遗传病。Bogunovic强调这样的策略离临床应用还很遥远，但他还是很乐观：“至少在实验室的细胞培养中，我们可以做到这一点。”
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