雄性特异性下丘脑腹内侧核中的谷氨酸脱羧酶（GAD）-2/GAD65对逆调节递质标记基因表达及外周激素水平的调控

GABA能神经传递通过VMN调控雄性大鼠血糖稳态相关激素分泌的双向作用机制及其分子基础

摘要

据报道，氨基酸神经递质γ-氨基丁酸（GABA）通过尚未明确的腹内侧下丘脑机制发挥作用，抑制雄性大鼠低血糖相关的反调节内分泌功能。本研究探讨了腹内侧下丘脑核（VMN）来源的GABA能传递是否能够调节背内侧VMN（VMNdm）中的生长激素释放激素（Ghrh）/类固醇生成因子-1（SF-1）神经元的反调节信号，从而控制这些激素的释放。VMN中的谷氨酸脱羧酶-2（GAD2/GAD₆₅）基因敲低增加了基础状态下皮质酮和胰高血糖素的分泌，但抑制了胰岛素诱导的低血糖（IIH）状态下这两种激素的分泌；同时无论葡萄糖水平如何，都抑制了生长激素的分泌。通过对激光切割后的VMNdm中Ghrh免疫反应性神经元进行多重qPCR分析发现，GAD2 siRNA预处理增强了编码反调节增强神经化学物质（一氧化氮和谷氨酸）的mRNA的上调，并加剧了GAD1、GAD2和SF-1转录的下调。VMN中GAD2基因的沉默增强了Ghrh神经元中5′-AMP激活的蛋白激酶α-1和α-2基因的表达。VMN中GAD2基因的敲低还加剧了乳酸受体和雌激素受体的转录反应性。研究结果为雄性大鼠中VMN GABA能对皮质酮和胰高血糖素分泌的双向、葡萄糖状态特异性调控提供了新的证据，而这种调控在其他性别中尚未被报道。数据证实了GABA对VMN背内侧Ghrh神经元代谢和激素信号接收、能量筛选以及反调节神经化学物质释放的调控作用。需要进一步研究来阐明这种特定VMN神经元群体中的GABA依赖性神经传递对调控葡萄糖稳态的神经回路的影响。

总结

• 研究结果表明，在雄性大鼠中，VMN对皮质酮和胰高血糖素分泌的GABA调控是双向的，且依赖于全身葡萄糖状态：在正常血糖水平时具有抑制作用，在低血糖时具有刺激作用。
• 这些发现与早期基于药理学的关于GABA对雄性大鼠低血糖性高胰高血糖症抑制作用的描述不同 [Chan等人，2006, 2008, 2011]。
• VMNdm中的Ghrh神经元整合多种调控信号，以协同传递不同的反调节神经化学物质；现有研究表明这些信号部分受到VMN GABA的调控。
• 数据支持GABA在VMNdm Ghrh神经元中参与ATP筛选以及对关键激素（雌二醇）和代谢物质（乳酸）调控信号的反应中的作用。
• 需要进一步研究来探讨这种特定神经元群体中的GABA依赖性神经传递如何影响雄性大鼠在葡萄糖稳态与失衡状态下的反调节内分泌功能。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者提出合理请求后获取。