摘要A017：流感病毒引发的肺部潜伏转移性乳腺癌的扩散会改变肿瘤的胶原组成 免费

休眠乳腺癌细胞在流感病毒感染下通过胶原蛋白I、III、V的重新编程在肺部激活并扩散，免疫相关淋巴组织（iBALT）和免疫浸润区域促进细胞外基质重塑。研究发现Collagen III与病毒诱导的DCC活化相关，而Collagen V无此关联，且不依赖IL-6信号。

摘要

在原发肿瘤被清除后的很长时间内，仍可能发生转移性复发，这部分是由于扩散的癌细胞（DCCs）处于休眠状态。治疗转移瘤仍然是一个重要的临床挑战，因为据估计，三分之二的癌症相关死亡是由转移性疾病引起的。因此，研究休眠DCCs重新激活的机制对于治疗转移性癌症至关重要。我们之前的研究表明，病毒感染会诱导肺部休眠乳腺癌细胞的扩增，并显著上调增殖性病变中编码细胞外基质（ECM）成分的mRNAs。事实上，最近的研究表明，细胞外因素（包括免疫微环境和ECM）会影响细胞的休眠状态。胶原蛋白作为ECM的主要成分，可以调控细胞的增殖、迁移和侵袭，同时还能促进癌症的免疫逃逸。在这里，我们试图明确三种主要纤维型胶原蛋白——I型、III型和V型胶原蛋白——在癌细胞休眠中的作用。我们使用小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）Her2+模型来模拟高潜伏期的休眠转移性乳腺癌，并用甲型流感病毒对其进行攻击。在感染过程中，我们纵向收集肺组织，对其中的胶原蛋白亚基Col3a1和Col5a1以及乳腺癌细胞标志物Her2进行染色。然后使用第二谐波生成（SHG）技术来观察I型胶原蛋白的结构。图像在QuPath软件中进行分析，荧光强度数据用于量化并分类细胞类型。 在被流感病毒攻击的小鼠肺部，可以观察到支气管相关淋巴组织（iBALT）和免疫细胞浸润的现象。有趣的是，与iBALT区域邻近的DCCs中ColIII型胶原蛋白的表达增加，而这种表达模式在ColV型胶原蛋白中并未出现。荧光数据显示，在感染过程中DCCs产生的两种胶原蛋白亚型的量都增加了，并且在病毒清除后仍然保持较高水平。相应的，批量RNA-seq数据分析表明，与对照组相比，流感感染小鼠肺部的DCCs中ColIII型和V型胶原蛋白亚基的转录水平均升高。然而，这一过程似乎不依赖于白细胞介素6。初步的SHG数据还显示，增殖性病变会导致细胞外基质的重塑。尽管之前已有研究证明ColIII型胶原蛋白能促进癌细胞的休眠状态，但我们的数据表明它实际上与DCCs在肺部免疫丰富的区域重新激活和扩增有关。由于这种胶原蛋白特征在自发病变中几乎不存在，下一步的研究将集中在探索这种看似由免疫系统驱动的扩增过程中的细胞因子信号传导机制上。ECM蛋白的差异性上调可能解释了增殖性病变中存在的上皮-间充质混合癌细胞群体的现象，并进一步帮助我们理解影响细胞进入或退出休眠表型的细胞外因素。