抗CD38四联疗法显著改善不适合移植新诊断多发性骨髓瘤患者总生存期：一项网络Meta分析与重建个体患者数据Meta分析

本刊推荐：为解决抗CD38单抗为基础的四联疗法与三联疗法在不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（TI-NDMM）患者中总生存期（OS）比较证据有限的问题，研究人员开展了系统评价、网络Meta分析（NMA）和重建个体患者数据Meta分析（RIPDMA）。结果显示，与三联疗法相比，四联疗法显著改善无进展生存期（PFS）（HR 0.57）和OS（HR 0.78），证实了抗CD38单抗四联方案作为TI-NDMM一线治疗的优越性，为临床决策提供了高级别证据。

对于许多不适合接受干细胞移植的老年多发性骨髓瘤患者来说，选择最佳的一线治疗方案一直是个临床难题。随着靶向CD38的单克隆抗体（如达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗）的出现，治疗格局发生了重大变化。这些药物与蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）组合形成的四联疗法，在临床试验中显示出更高的反应率和更长的无进展生存期（PFS）。然而，这些强化治疗方案能否最终转化为总生存期（OS）的获益，直接关系到患者的长期命运，但此前缺乏全面的比较证据。

为了解决这一关键问题，由Joao Tadeu Damian Souto Filho领衔的研究团队在《Blood Cancer Journal》上发表了一项重要的荟萃分析。研究人员系统性地评估了四种主要治疗方案在TI-NDMM患者中的生存结局：达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松（D-VRd）、伊沙妥昔单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松（I-VRd）、达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（D-Rd）以及硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）。

研究团队采用了双重分析方法确保结果的可靠性。他们不仅进行了传统的网络Meta分析（NMA），还创新性地应用了重建个体患者数据Meta分析（RIPDMA）技术。后者通过数字化已发表的Kaplan-Meier生存曲线，重建出近似原始个体患者数据的数据集，从而能够进行更精确的时间-事件分析。这种方法特别适用于当原始个体患者数据不可得时，能最大程度地利用已发表的研究结果。

纳入研究与患者特征

分析共纳入4项随机对照试验（RCT），涉及2038例TI-NDMM患者，包括SWOG S0777、MAIA、CEPHEUS和IMROZ研究。患者中位年龄70.3岁，55.1%为男性，26%为国际分期系统（ISS）III期患者，19.1%存在高危细胞遗传学异常。

网络Meta分析结果

在完全缓解率（≥CR）方面，D-VRd显示出最高疗效（OR 6.33），其次是I-VRd（OR 3.84）、D-Rd（OR 2.43）和VRd（OR 2.32）。对于PFS，D-VRd风险比（HR）为0.42，I-VRd为0.45，D-Rd为0.55，VRd为0.74。OS分析显示，I-VRd的HR为0.55，D-VRd为0.60，D-Rd为0.67，VRd为0.71。治疗排名概率（P-score）显示，四联疗法在所有终点（≥CR、PFS、OS）上均排名最高。

生存分析结果

基于重建个体患者数据的分析显示，60个月PFS率分别为：D-VRd 66.4%、I-VRd 63.2%、D-Rd 51.9%、VRd 42.6%。四联疗法显著降低疾病进展或死亡风险达35-49%。更重要的是，60个月OS率在四联疗法组达到72.5%，显著高于三联疗法组的67.1%（HR 0.78）。

当将四联疗法与各个三联方案分别比较时，结果显示无论是相对于VRd还是D-Rd，四联疗法均显示出显著的PFS和OS优势。特别值得注意的是，在针对真正TI-NDMM人群的年龄/意向限制性分析中，四联疗法的OS获益仍然持续存在，证明了研究结果的稳健性。

研究结论与意义

这项研究首次提供了抗CD38单抗为基础的四联疗法在TI-NDMM患者中OS获益的全面证据。研究结果表明，对于适合的患者，四联疗法应被视为新的标准治疗选择。无论是达雷妥尤单抗还是伊沙妥昔单抗组成的四联方案，都显示出可比的有效性，为临床医生提供了灵活的选择。

值得注意的是，在传统上被认为不适合强化治疗的老年和脆弱患者中，四联疗法依然显示出显著的生存获益，这挑战了过去对这类患者应接受较弱治疗方案的观念。研究还证实，在三联疗法中，含抗CD38单抗的D-Rd方案优于不含抗CD38单抗的VRd方案，为不同层次的治疗选择提供了参考。

尽管存在研究间患者年龄和脆弱性差异等限制因素，但通过敏感性分析和bootstrap验证，研究结果显示出良好的稳定性和可重复性。这项研究为TI-NDMM患者的治疗决策提供了高级别证据，支持在条件允许的情况下，尽可能采用强化的一线治疗策略以最大化长期疾病控制。

随着多发性骨髓瘤治疗选择的不断增加，特别是T细胞重定向免疫疗法等新型治疗手段的出现，优化一线治疗策略显得尤为重要。本研究为“深度缓解，长期控制”的治疗理念提供了有力支持，强调了早期使用高效联合治疗方案的重要性。未来研究需要进一步探索如何根据患者的具体特征（如年龄、脆弱状态、细胞遗传学风险）个体化地选择最优治疗方案，以及如何合理序贯后续治疗以最大化患者获益。