在当代代谢性疾病研究领域，一个令人困惑的现象长期困扰着科学家：为什么耐力运动员的肌肉中脂质含量较高却保持优异的胰岛素敏感性，而肥胖人群的肌肉脂质积累往往伴随严重的胰岛素抵抗？这种被称为"运动员悖论"的现象提示，肌肉脂质积累与胰岛素敏感性之间可能存在着更为复杂的调控关系。解开这一谜团，对于开发肥胖相关代谢性疾病的新型治疗策略具有重大意义。近日发表在《Cell Death & Disease》的研究论文"FAM3A drives uncoupling of muscle lipid accumulation and insulin resistance depending on insulin receptor"为这一科学问题提供了全新视角。该研究由杨丹、宋晓红等研究人员完成，系统阐明了FAM3A（序列相似性家族3成员A）如何通过胰岛素受体-PPARα信号轴实现肌肉脂质积累与胰岛素抵抗的解耦。研究团队主要采用了以下关键技术方法：通过构建FAM3A转基因小鼠模型并结合重组蛋白注射干预；利用蛋白质组学分析筛选差异表达蛋白；采用葡萄糖耐量试验(IPGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)评估代谢功能；通过Seahorse线粒体能量代谢分析系统检测细胞耗氧率(OCR)；使用患者血浆样本进行临床相关性分析。FAM3A参与脂质代谢的调控研究人员首先发现，在高脂饮食(HFD)喂养的小鼠、高龄小鼠以及代谢异常细胞模型中，FAM3A的表达水平均显著降低。蛋白质组学分析显示，FAM3A转基因小鼠肌肉组织中脂质代谢相关蛋白表达发生明显改变，特别是脂肪酸合成关键酶（fas、acly、scd1、acc）和脂联素(adiponectin)表达上调。这些发现提示FAM3A可能参与脂质代谢的精细调控。FAM3A促进肌肉脂质积累进一步实验证实，FAM3A过表达或外源性补充均可显著增加肌肉组织中固醇调节元件结合蛋白1(srebp1)及其下游脂质合成酶（fas、acly、acc）的表达。油红O染色和甘油三酯(TG)含量检测显示，FAM3A干预显著增加了肌肉脂滴积累和脂质合成能力。值得注意的是，尽管FAM3A促进了脂质积累，但转基因小鼠却表现出更高的体脂率和体重增加。FAM3A与脂联素的正相关性研究发现FAM3A能够显著上调肌肉组织和白色脂肪组织(WAT)中脂联素的表达。临床样本分析进一步证实，代谢性疾病患者血浆中FAM3A和脂联素水平均降低，且两者呈正相关关系，提示FAM3A-脂联素轴可能在代谢调控中发挥重要作用。FAM3A改善代谢紊乱和炎症状态尽管促进脂质积累，FAM3A却表现出显著的代谢保护作用。FAM3A转基因小鼠表现出更低的空腹血糖和胰岛素水平，改善的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。同时，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL1β)和IL6等炎症因子水平显著降低。呼吸交换比(RER)测定显示FAM3A促进了葡萄糖的利用。FAM3A增强线粒体功能透射电镜观察发现FAM3A能够减轻高脂饮食引起的线粒体损伤。细胞实验证实FAM3A处理可提高线粒体膜电位、增强呼吸链复合物I、II和IV的活性，进而促进ATP生成，但对线粒体生物发生影响不大。PPARα介导FAM3A的代谢调控作用机制研究表明，FAM3A能够显著增加肌肉组织中过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的表达。使用PPARα拮抗剂GW6471处理后，FAM3A诱导的脂质合成增加、胰岛素敏感性改善及抗炎效应均被逆转，证实PPARα是FAM3A下游的关键效应分子。FAM3A作用依赖胰岛素受体研究人员发现FAM3A能够促进胰岛素受体β(insR-β)酪氨酸磷酸化和AKT信号通路激活。使用胰岛素受体抑制剂bms536924或基因沉默技术阻断insR后，FAM3A对PPARα信号通路及其下游代谢效应的调控作用完全消失，表明insR是FAM3A发挥作用的重要上游分子。研究结论与讨论部分指出，本研究首次揭示了FAM3A通过insR-PPARα信号轴实现肌肉脂质积累与胰岛素抵抗解耦的新机制。这一发现不仅为理解"运动员悖论"提供了分子基础，也为开发肥胖相关代谢性疾病的新型治疗策略开辟了新方向。特别是FAM3A作为小分子肽类物质，具有较好的临床转化潜力，未来可能成为治疗胰岛素抵抗的潜在药物靶点。然而，研究也存在一些局限性，如FAM3A的具体受体尚未明确，其在白色脂肪组织和棕色脂肪组织中的功能需要进一步探索。此外，FAM3A是否是一种新型胰岛素样生长因子，以及其是否能够完全解释"运动员悖论"等现象，仍需更深入的研究验证。总之，这项研究深化了我们对肌肉脂质代谢与胰岛素敏感性复杂关系的理解，为代谢性疾病的精准治疗提供了新的理论基础和潜在靶点。随着对FAM3A信号通路机制的进一步阐明，未来可能开发出基于FAM3A的新型代谢性疾病治疗策略。
