Cancer Discovery：儿童白血病的侵袭性取决于突变发生的时间

白血病是儿童时期最常见的癌症类型。儿童急性髓系白血病（AML）具有遗传异质性，其中NUP98等染色体易位是白血病发生的关键驱动因素。

近日，西奈山伊坎医学院的研究人员揭示了为何携带相同致病突变的儿童会出现截然不同的结局：这取决于突变在发育过程中何时发生。

研究表明，出生前发生的白血病通常更具侵袭性，生长速度更快，治疗难度也更大。这为儿童白血病的精准医疗增添了一个新维度。

这项研究成果于12月6日发表在《Cancer Discovery》杂志上，由西奈山伊坎医学院助理教授Elvin Wagenblast博士领导。

研究团队将先进的CRISPR/Cas9基因编辑技术应用在人类原代造血干细胞上，以模拟AML的不同发展阶段。

他们利用CRISPR技术将NUP98::NSD1融合癌蛋白引入人类造血干细胞中，这些干细胞涵盖从产前到产后、青春期和成年期的多个发育阶段。这种方法构建了首个人源化实验模型，能够追踪同一突变在不同生命阶段的不同表现。

结果令研究人员感到惊讶：胎儿来源的造血干细胞很容易转化为白血病，而WT1突变会进一步增强干性并改变谱系层次结构。相反，来自后期发育阶段的干细胞则逐渐对转化产生抗性。

他们发现，胎儿来源的造血干细胞处于休眠状态，但这种休眠状态使得它们更难通过标准疗法清除，这也解释了为何产前发生的白血病表现出更强的侵袭性，即使遗传特征完全相同。

通过分析这些模型的单细胞基因表达数据，研究人员发现了一种产前基因特征，可以预测儿童白血病是否在出生前就已形成。在患者中，这种特征与临床结局明显更差高度相关。

Wagenblast博士指出：“这项研究凸显了年龄在细胞层面的重要性。同样的基因突变，在不同的时间发生，其表现截然不同。了解这一点，为我们提供了一种鉴定高风险患者的新方法，让我们能够突破传统的基因分类来制定个性化治疗方案。”

针对最具侵袭性的造血干细胞，研究人员测试了不同疗法，发现这些细胞对小分子药物venetoclax尤为敏感，这种药物已经获得美国FDA批准。基于venetoclax的联合疗法（包括与标准化疗联用）显著降低了实验模型中细胞的侵袭性。

“这些发现为临床医生提供了机制上的支持，让他们能够在NUP98重排的急性髓系白血病中使用venetoclax联合疗法，尤其适用于疾病可能在出生前就已发生的年轻患者，”Wagenblast 博士说。

了解白血病何时发生，有助于医生更早地选择更有效的治疗方案，减少试错过程，并防止日后出现耐药性和复发风险。

这项研究也改变了科学家对儿童癌症的认知。首个突变的发生时间并非无关紧要，它从根本上影响着疾病的生物学特性、治疗耐药性及复发风险。

同时，这项研究为新型诊断工具的开发打开了大门，有助于鉴定产前起源的白血病。基于venetoclax的联合疗法能够更精准地靶向脆弱的白血病干细胞，而临床试验也有望将发育时间纳入风险评估。

接下来，研究团队计划开发出疗法，直接针对产前起源白血病特有的代谢程序，目标是在不损伤健康造血干细胞的情况下，选择性地清除白血病干细胞。