脊髓性肌萎缩症治疗新突破：鞘内注射onasemnogene abeparvovec的III期随机对照试验证实运动功能显著改善

为解决脊髓性肌萎缩症（SMA）患者长期治疗负担及年龄体重限制问题，STEER研究首次评估了鞘内注射onasemnogene abeparvovec（OAV101IT）在2~18岁未经治疗SMA患者中的疗效与安全性。结果显示，OAV101IT组Hammersmith运动功能量表扩展版（HFMSE）评分改善显著优于假手术组（最小二乘均值差1.88，P=0.0074），且安全性良好。该研究为广泛SMA人群提供了一次性基因治疗新选择，有望重塑临床实践。

脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，由于SMN1（survival motor neuron 1）基因的双等位基因缺失或变异，导致功能性生存运动神经元（SMN）蛋白减少，进而引起运动神经元不可逆丧失和进行性肌无力。患者表现为呼吸、吞咽和运动功能障碍，尤其婴儿起病型SMA病情严重且进展迅速。尽管现有疗法如nusinersen（鞘内反复给药）和risdiplam（每日口服）可改善预后，但需终身用药，治疗负担重；而静脉注射onasemnogene abeparvovec（OAV101）仅适用于2岁以下或体重低于21公斤的患儿。因此，开发一种安全有效、一次性给药且不受年龄体重限制的基因疗法成为临床未满足的需求。

在此背景下，国际多中心团队在《Nature Medicine》发表了III期STEER试验（NCT05089656）结果，评估了鞘内注射OAV101（OAV101IT）在2至<18岁未经治疗、能坐但从未独立行走的SMA患者中的疗效与安全性。该研究首次通过随机、假手术对照设计，证实OAV101IT可显著改善患者运动功能，且安全性可控。

关键研究方法

研究纳入14个国家29个中心的126例患者，按3:2随机接受OAV101IT（1.2×10¹⁴载体基因组）或假手术。主要终点为52周时HFMSE评分较基线的变化，采用混合模型重复测量分析；安全性指标包括不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）及特别关注不良事件（AESIs），如肝毒性、感觉异常等。

研究结果

1. 主要疗效终点

OAV101IT组HFMSE评分改善2.39分，显著优于假手术组的0.51分（最小二乘均值差1.88，95%置信区间：0.51~3.25；P=0.0074），差异从第4周起持续存在。

2. 次要疗效终点

尽管未达到预设多重检验的统计学显著性，但OAV101IT组趋势更优：修订上肢模块（RULM）评分改善2.44分（假手术组0.92分），39.2%的患者HFMSE评分改善≥3分（假手术组26.0%）。在2至<5岁亚组中，HFMSE和RULM评分改善均更明显；5至<18岁亚组中，假手术组功能下降，而OAV101IT组维持或改善。

3. 安全性分析

两组总体AE（97.3% vs 90.2%）、SAE（28.0% vs 33.3%）和AESI发生率相似。OAV101IT组肝酶升高（ALT/AST>2×正常值上限）更常见（17.3% vs 9.8%），但多为轻度、一过性。2例OAV101IT组患者出现感觉异常（如肢体麻木），神经传导检查提示感觉神经动作电位振幅下降，症状随时间改善；1例假手术组患者报告短暂感觉异常。未出现恶性肿瘤、血栓性微血管病或心脏相关AE。

结论与意义

STEER研究首次证实，OAV101IT可显著改善2至<18岁SMA患者的运动功能，且安全性可接受。其一次性给药特性有望减轻长期治疗负担，尤其为年长或超重患者提供新选择。尽管感觉异常等AESI需关注，但整体获益-风险 profile 良好。该研究推动了SMA治疗向表型连续统一体的管理理念转变，为基因疗法在广泛人群中的应用奠定基础。未来需长期随访以评估持久疗效与延迟性安全性。