靶向肿瘤相关SAMHD1的HSP90抑制剂策略：增强化疗疗效与激活抗肿瘤免疫的新途径

本研究针对肿瘤细胞中SAMHD1高表达导致化疗耐药的关键难题，开发了通过HSP90抑制剂选择性降解肿瘤相关SAMHD1的创新策略。研究人员发现STA-9090等HSP90抑制剂能特异性靶向磷酸化SAMHD1(p-SAMHD1)，显著增强阿糖胞苷(ara-C)等化疗药物的抗肿瘤效果，并激活cGAS-STING天然免疫通路。该研究为SAMHD1高表达肿瘤的联合治疗提供了新的思路和方法。

在肿瘤治疗领域，化疗耐药一直是困扰临床医生的重大挑战。特别是在急性髓系白血病(AML)等血液恶性肿瘤中，患者往往因对阿糖胞苷(ara-C)等一线化疗药物产生耐药而导致治疗失败。近年来，科学家们发现SAMHD1（Sterile alpha motif and HD domain-containing protein 1）作为一种重要的脱氧核苷三磷酸三磷酸水解酶(dNTP triphosphohydrolase)，在肿瘤细胞中高表达并与不良预后密切相关。然而，如何在选择性抑制肿瘤细胞中SAMHD1的同时，保护其在正常细胞中的抗病毒和免疫调节功能，成为该领域亟待解决的科学难题。

这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，为解决这一难题提供了创新性方案。研究人员通过系统的实验证明，利用HSP90（热休克蛋白90）抑制剂可以选择性降解肿瘤细胞中的SAMHD1，从而显著增强化疗药物的疗效并激活抗肿瘤免疫反应。

在研究技术方法方面，作者团队运用了多种关键技术：通过蛋白质组学筛选和药物库筛选鉴定出HSP90抑制剂；利用免疫共沉淀(co-IP)和质谱分析技术验证SAMHD1与HSP90的相互作用；采用Western blot、RT-qPCR等技术检测蛋白和mRNA表达；通过细胞活力检测(MTT法)和流式细胞术评估药物敏感性及细胞凋亡；建立异种移植和原位AML小鼠模型进行体内药效验证；并利用免疫组化、免疫荧光等技术进行组织学分析。研究涉及的样本包括23种肿瘤细胞系、原代AML细胞、健康供者外周血单个核细胞(PBMC)等。

选择性耗竭肿瘤相关SAMHD1药物的鉴定

研究人员首先对122个涵盖121条细胞信号通路的小分子药物进行筛选，旨在发现能够有效下调SAMHD1蛋白表达的化合物。Western blot分析结果显示，HSP90抑制剂STA-9090在降低THP-1细胞系中SAMHD1表达方面表现最为显著。

进一步的机制研究表明，SAMHD1与HSP90存在直接相互作用。通过免疫共沉淀和质谱分析，研究人员发现HSP90是SAMHD1的结合蛋白之一，这种相互作用在AML细胞系THP-1和Molm-13中得到验证。

多种肿瘤细胞类型中SAMHD1的选择性耗竭

研究发现，HSP90抑制剂能够有效降低多种肿瘤细胞中的SAMHD1蛋白水平，而对正常细胞影响较小。在THP-1、Molm-13等AML细胞系中，STA-9090、Pimitespib等HSP90抑制剂以剂量依赖方式降低SAMHD1表达，且这种作用发生在蛋白水平而非mRNA水平。

值得注意的是，HSP90抑制剂对SAMHD1的降解作用具有选择性。在健康供者的外周血单个核细胞(PBMC)、粒细胞、巨噬细胞和小鼠骨髓细胞中，HSP90抑制剂对SAMHD1表达影响甚微，而这种选择性可能与SAMHD1的磷酸化状态有关。

HSP90抑制剂与阿糖胞苷(ara-C)的协同抗AML作用

在体外实验中，HSP90抑制剂与ara-C联合使用表现出显著的协同抗肿瘤效果。研究人员发现，STA-9090等HSP90抑制剂能够显著增强ara-C对THP-1和Molm-13细胞的杀伤作用，联合指数(Combination Index, CI)分析证实了这种协同效应。

除了ara-C，HSP90抑制剂还能增强其他抗代谢药物如氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(clofarabine)等的抗肿瘤效果，提示该策略在多种肿瘤治疗中的潜在应用价值。

STA-9090在AML小鼠模型中增强ara-C疗效

在异种移植和原位AML小鼠模型中，STA-9090与ara-C的联合治疗显示出显著的抗肿瘤效果。在异种移植模型中，联合治疗完全抑制了肿瘤生长，肿瘤重量和体积显著减小，且未观察到明显毒性反应。

在原位AML模型中，联合治疗显著延迟了疾病进展，延长了小鼠的生存期，进一步验证了该治疗策略的临床应用潜力。

STA-9090触发肿瘤细胞天然免疫反应并增强免疫细胞抗肿瘤作用

研究发现，STA-9090处理不仅导致SAMHD1耗竭，还激活了干扰素刺激基因15(ISG15)的表达。在HeLa肿瘤细胞中，观察到干扰素β(IFNβ)、IFIT1和炎症因子IL-1β等天然免疫相关分子的激活。

更重要的是，HSP90抑制剂能够增强自然杀伤(NK)细胞和脾脏来源免疫细胞的肿瘤杀伤能力。外源性补充SAMHD1表达可消除HSP90抑制剂对NK细胞毒性的促进作用，证实了SAMHD1在调节抗肿瘤免疫中的关键作用。

研究结论与意义

本研究系统阐明了通过HSP90抑制剂选择性靶向肿瘤相关SAMHD1的新策略。该策略的创新性在于利用肿瘤细胞中SAMHD1磷酸化状态的特异性，实现了对肿瘤细胞的选择性靶向，同时保护了正常细胞中SAMHD1的生理功能。

研究结果表明，HSP90抑制剂通过降解磷酸化SAMHD1(p-SAMHD1)，不仅增强了ara-C等化疗药物的疗效，还激活了cGAS-STING天然免疫通路，产生了双重抗肿瘤效应。这种联合治疗策略在多种肿瘤模型中显示出良好的应用前景，特别是对于SAMHD1高表达的恶性肿瘤。

该研究的临床意义在于为克服化疗耐药提供了新的思路，同时为个体化癌症治疗开辟了新的方向。通过靶向肿瘤特异性表达的磷酸化SAMHD1，有望在提高疗效的同时降低对正常组织的毒性，为癌症患者带来更好的治疗选择。