阿尔茨海默病神经病理改变（ADNCs）的流行病学特征研究
在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病（AD）的早期诊断与干预成为医学研究的重要课题。挪威特罗姆瑟健康追踪（HUNT）研究通过大规模队列分析，揭示了ADNCs在不同年龄段的分布特征及其影响因素。该研究纳入了11486名57岁以上受试者的血浆样本，采用高灵敏度的磷酸化tau蛋白217（pTau217）检测技术，结合临床认知评估，构建了AD疾病连续体的完整谱系。
研究显示ADNCs的患病率随年龄显著递增。在58-69.9岁群体中，ADNCs阳性率约为33.4%，而90岁以上高龄组飙升至65.2%。值得注意的是，70岁以上受试者中存在三个典型亚群：前临床AD（10%）、临床前期AD（10.4%）和AD痴呆（9.8%），其中AD痴呆患病率在85岁以上群体中达到25.2%，远超之前文献报道的7.1%。这种差异可能与研究样本的年龄分布更广以及采用新型生物标志物检测技术有关。
在人口学特征方面，APOE ε4等位基因携带者呈现显著更高的ADNCs阳性率。双拷贝ε4基因的个体阳性率达64.6%，而ε2基因携带者阳性率仅为27.1%。教育水平与ADNCs存在负相关关系，低教育群体（小学及以下）阳性率（46.4%）显著高于高等教育群体（27.1%），这可能与认知储备差异相关。性别差异主要体现在80-89岁群体，男性ADNCs阳性率略高于女性，但痴呆阶段的性别差异并不显著。
临床诊断数据显示，ADNCs在不同认知状态中的分布存在明显梯度：AD痴呆组60%存在ADNCs，临床前期MCI组32.6%，前临床组23.5%。值得注意的是，约41%的MCI患者和19.4%的AD痴呆患者处于pTau217检测的阴性区间，提示可能存在其他病理机制或合并症干扰。这种分层的临床意义在于，对于未达到生物标志物阈值但存在认知障碍的人群，需考虑其他tau蛋白病（如FTD）或血管性痴呆的可能性。
研究创新性地引入了肾功能指标（eGFR）作为影响因素。数据显示eGFR<51ml/min/1.73m²的群体pTau217浓度显著升高，提示肾脏功能异常可能加速AD病理进程。这为评估AD风险提供了新的生物学标记，尤其是对于合并慢性肾脏疾病的患者群体。
在方法学层面，研究采用双阈值策略（0.40pg/ml和0.63pg/ml）将受试者分为阴性、中间和阳性三组。通过加权逆概率法校正了抽样偏差，有效解决了不同年龄组、教育水平和疾病状态下的参与差异问题。值得注意的是，约13.5-27.6%的受试者处于中间区间，这部分人群需要进一步的影像学或脑脊液检测确认，但研究证实中间值组的AD病理转化率显著高于阴性组。
该研究的重要启示在于：对于70岁以上群体，超过1/3存在AD神经病理改变，但其中仅约10%达到现有药物治疗的生物标志物标准。这提示需要优化早期干预策略，特别是对于中间值组人群的随访管理。研究同时指出，现有AD药物临床试验的纳入标准可能存在年龄偏倚，需在更大规模多中心研究中验证。
在局限方面，研究未完全排除共病因素（如心血管疾病）的混杂效应，且自我报告的病史可能存在回忆偏倚。此外，未纳入少数族裔群体，可能影响结果的普适性。但作为首个覆盖全年龄段（58-90岁以上）的ADNCs流行病学调查，该研究为全球AD防治策略提供了重要的基准数据。
特别值得关注的是，教育水平的影响呈现年龄分层效应。在年轻群体（70-74岁）中，教育水平与ADNCs的关联性较弱，但随年龄增长（85岁以上）差异显著扩大。这可能与认知储备的年龄依赖性有关，提示教育干预可能在不同生命阶段产生差异化的保护效果。
研究同时验证了pTau217作为生物标志物的临床适用性。通过蒙特卡洛模拟，发现该标志物在90岁以上高龄组的预测效能（PPV 92.6%，NPV 84.9%）显著优于中等年龄组（PPV 59.9%，NPV 97.9%），这与该群体ADNCs患病率激增的趋势相吻合。尽管存在检测阈值的选择问题，但研究证实双阈值策略能有效区分不同病理阶段。
该成果对临床实践具有双重意义：一方面，为制定AD防治指南提供了基于真实世界数据的流行病学参数；另一方面，揭示了现有生物标志物检测体系在中间值群体中的局限性，推动新型检测技术的研发。特别是对于APOE ε4携带者和低教育水平群体，应优先纳入早期干预队列。
未来研究方向应着重于：1）建立动态年龄调整的生物标志物阈值体系；2）探索教育水平与认知储备的分子机制；3）验证肾功能指标与AD病理进展的因果关系。这些研究将有助于优化AD筛查策略，实现精准医疗。
