Science：一种位于Src激酶功能核心的隐藏中间状态

圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了Src激酶功能核心的一个隐藏中间状态。这种隐藏状态使得激酶能够反复修饰其靶标，而无需每次都从靶标上释放并重新结合。

圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了一种位于Src激酶功能核心的隐藏中间状态。这种隐藏状态使得激酶能够反复修饰其靶标，而无需每次都从靶标上释放并重新结合。研究人员发现，这种状态对于T细胞活化和细胞迁移至关重要，强调了短寿命蛋白质状态在主要生物过程中的重要性，并为靶向激酶的治疗开辟了新的途径。该研究成果已于发表在 《科学》杂志上。

激酶作为蛋白质功能的主开关，对细胞生长和存活至关重要。激酶从三磷酸腺苷 (ATP) 中移除磷酸基团，并将其连接到其他蛋白质上。这一过程称为磷酸化，需要激酶经历不同的构象或状态。虽然一些特定的磷酸化状态已被充分阐明，但由圣裘德儿童研究医院结构生物学系主任 Charalampos Babis Kalodimos 博士领导的研究团队，利用核磁共振波谱技术，研究了 Src 激酶家族成员所呈现的短暂中间状态，这是圣裘德蓝天激酶计划的一部分。

“通过研究这些隐藏状态的形态，我们发现可以更好地解释许多与激酶相关的生物学机制。”圣裘德结构生物学系主任Charalampos Babis Kalodimos 博士说。

隐藏状态能够实现快速磷酸化

许多生物过程，例如细胞迁移，都依赖于 蛋白质的连续 磷酸化，即在单个蛋白质的不同位点添加多个磷酸基团。这需要快速清除激酶产生的腺苷二磷酸（ADP）废物。研究人员发现，Src 蛋白存在一种隐藏状态，其作用类似于快速释放机制，确保 ADP 能迅速从激酶中排出。

“这些激酶必须以连续的方式工作，这样一旦它们与靶标结合，就能在解离之前一次性磷酸化靶标的多个位点，”Kalodimos解释说。“因此，它们需要快速释放产生的ADP，以便新的ATP分子能够结合并开始新的循环。”

ADP/ATP的周转必须迅速进行；否则，激酶会过早离开靶蛋白，导致靶蛋白磷酸化不足。这种隐蔽状态的短暂出现解释了其难以捉摸的原因，而它在包括Lck和Hck在内的其他激酶中的保守性则凸显了其对细胞功能的重要性。当研究人员通过靶向突变消除这种状态时，他们发现细胞迁移（由Src和Hck控制）和T细胞调控（由Lck控制）均受到了显著影响。 

“这些观察结果表明，激酶的这些隐藏状态能够确保不同细胞功能的精确调控，”第一作者、结构生物学系博士Yixin Cui说。

这些发现拓展了我们对激酶功能的基本理解，并为选择性靶向这些新发现的构象状态的新疗法奠定了基础。此外，这种隐藏状态可用于在工程化系统（例如嵌合抗原受体（CAR）T细胞）中微调激酶活性。 

“Src激酶在健康和许多疾病中都至关重要，对于CAR-T细胞等过继性免疫疗法的功能也至关重要，而CAR-T细胞疗法在靶向治疗某些癌症方面已显示出显著疗效，”共同作者、高级副总裁兼学术和生物医学运营副主任、病理学和免疫学系成员Terrence L. Geiger博士表示。“这些发现重塑了我们对细胞信号传递方式的理解，并揭示了治疗性地改变激酶活性和调节细胞行为的新策略。”

这项研究虽然对潜在的治疗方法具有参考价值，但它拓展了我们对激酶构象图谱的认知，使其超越了Src激酶家族。研究人员正在探索其他激酶的隐藏状态，以更好地了解这一重要的蛋白质家族。 

Kalodimos说：“很可能还存在我们尚未发现的其他隐藏或不可见的国度。我们仅仅触及了冰山一角——还有许多不可见的机制有待揭示。”