两篇Nature Genetics论文揭示了主动脉瓣狭窄背后的遗传因素

主动脉瓣狭窄（AS）是一种常见的心脏瓣膜疾病，目前尚无药物疗法。

两个独立研究团队近日深入分析了与主动脉瓣狭窄相关的遗传风险变异、通路和过程。这两项研究成果于12月19日发表在《Nature Genetics》杂志上。

在第一项研究中，哈佛医学院和麦吉尔大学领导的研究团队整合了86,864名主动脉瓣狭窄患者及200多万名健康对照的基因分型数据，开展了多祖先全基因组关联研究（GWAS）和荟萃分析。

研究人员在常染色体上发现了241个与主动脉瓣狭窄相关的风险位点，其中包括之前研究未发现的203个位点，并在X染色体上发现3个风险位点。

在后续根据祖先和性别分层的关联分析中，他们又发现了更多的风险位点。其中，11个位点与欧洲人群的主动脉瓣狭窄风险相关，1个位点与非洲人群的风险相关；另外还有5个性别特异性的风险位点。

为了充实GWAS结果，研究人员使用了484名患者的主动脉瓣样本的RNA序列，这些患者曾接受主动脉瓣置换或心脏移植手术。转录组关联研究（TWAS）揭示了192个与主动脉瓣狭窄显著关联的基因。

除了建立主动脉瓣狭窄的多基因风险评分外，研究人员还通过候选基因分析揭示了多个生物学过程和通路，从转录因子结合、生长因子受体结合到低密度脂蛋白颗粒结合以及多不饱和脂肪酸生物合成。

之后，他们在人类瓣膜间质细胞中对5个候选基因进行了siRNA沉默实验。结果将CMKLR1和LTBP4基因与导致主动脉瓣狭窄的主动脉瓣钙化病变关联起来。后续通过追踪CMKLR1和LTBP4的表达情况，他们进一步证实了这些结果。

“综合来看，这些数据大大推进了我们对主动脉瓣狭窄的遗传机理的认识，”作者在文中写道。

在第二项研究中，Broad研究所、加州大学旧金山分校等机构的研究人员利用深度学习模型和关联分析，对59,751名UK Biobank参与者开展了研究，旨在寻找与主动脉瓣狭窄风险和主动脉瓣特征相关的因素。这些参与者具有基因分型数据和心脏磁共振成像（cMRI）结果。

通讯作者、Broad研究所和加州大学旧金山分校的James Pirruccello及其同事写道：“本研究旨在利用cMRI测得的主动脉血流速度特征，阐明主动脉瓣功能背后的常见遗传变异及其与主动脉瓣狭窄的潜在关联。”

为了开展GWAS、荟萃分析和多性状分析，研究人员整合了UK Biobank中41.7万例无cMRI数据的病例和对照数据，以及芬兰基因组计划提供的12,398例主动脉瓣狭窄病例和487,900例对照的数据。

通过综合分析，他们揭示了166个与主动脉瓣狭窄或三个相关性状存在关联的基因位点，这三个性状分别是：主动脉瓣面积、峰值流速以及平均压差。其中134个位点与主动脉瓣狭窄本身相关联，134个位点与主动脉瓣性状相关联。

研究人员指出，主动脉瓣狭窄背后的遗传机制至少在部分程度上与驱动健康人群主动脉瓣功能正常差异的机制相同。不过，风险位点中有不少变异与冠状动脉疾病重叠，包括与脂蛋白水平相关的变异。

基于分析中发现的常见变异，研究人员为主动脉瓣狭窄、主动脉瓣特征及相关脂蛋白水平建立了多基因评分（PGS）。利用基于多性状GWAS分析的PGS，他们能够将All of Us参与者分类至主动脉瓣狭窄风险组别。

孟德尔随机化分析显示，多种因素均与主动脉瓣功能障碍相关，从脂蛋白、甘油三酯、载脂蛋白B水平到血磷浓度、收缩压及体重指数。单细胞核RNA测序分析则突出了成纤维细胞在主动脉瓣功能及主动脉瓣狭窄中的作用。

“我们观察到主动脉瓣狭窄风险与冠状动脉疾病、脂蛋白生物学及磷酸盐代谢存在显著关联，这为未来预防主动脉瓣狭窄的发生和进展指明了方向，” 作者指出。