编辑推荐：
癌细胞可通过可逆的休眠性化疗耐药持久状态逃逸治疗压力，该状态模拟胚胎休眠表型。本研究揭示化疗后多种治疗剂通过激活WNT通路诱导三阴性乳腺癌细胞、移植瘤及患者源性类器官模型中新型持久状态，早期转录激活的WNT持久细胞呈现MYC活性负相关及可逆增殖受限特征，WNT信号通路同时作为持久状态诱导剂和生物标志物。联合抑制WNT配体分泌与化疗可有效阻断持久状态形成机制。
癌细胞可以进入一种可逆的、休眠的、耐药的持久状态，这种状态类似于胚胎的滞育状态，从而逃避治疗压力。揭示驱动癌细胞进入或退出这种类似滞育的持久状态的精确机制可能会提供克服耐药性的策略。在这项研究中，我们发现，在化疗后，多种治疗药物都会通过激活WNT信号通路来诱导多种三阴性乳腺癌细胞系、异种移植模型和患者来源的类器官模型进入一种新的类似滞育的细胞状态。在早期持久细胞中，只有那些在转录水平上WNT信号通路活跃的细胞才表现出类似滞育细胞的转录和功能特征，包括与MYC转录活性呈负相关以及增殖受到可逆的限制。无论是在未经化疗的细胞还是经过化疗处理的细胞中，WNT信号通路都既起到了诱导这种类似滞育的早期持久状态的作用，也起到了作为这种状态的生物标志物的作用。进入和退出这种类似滞育的早期持久状态是由对经典WNT配体分泌至关重要的成分的转录上调所触发的。一种结合化疗抑制WNT配体分泌的联合治疗策略有效地针对了导致类似滞育细胞表型出现和富集的早期机制。这些发现表明，WNT信号通路的激活是一个早期事件，它会导致一种可逆的类似滞育的持久状态，并强调了通过靶向这一通路来防止耐药细胞群体在完全形成之前的发展的潜力。
生物通 版权所有
