靶向唾液酸化可提高Nectin-4靶向抗体-药物偶联物Enfortumab Vedotin在治疗膀胱癌中的疗效现已可供购买

时间：2025年12月24日

来源：Cancer Research

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抗体偶联药物（ADC）恩妥珠单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗晚期膀胱癌疗效显著，但其敏感性受细胞表面唾液酸修饰调控。研究发现，Nectin-4高表达与低α-2,6-唾液酸相关，抑制唾液酸可增强药物摄取及免疫原性细胞死亡，为临床开发唾液酸抑制剂提供新靶点。

摘要

超过一半的晚期或转移性膀胱癌患者不适合接受顺铂化疗，或者对顺铂的反应不佳。最近，将Nectin-4靶向抗体-药物偶联物（ADC）enfortumab vedotin（EV）与抗PD-1抗体pembrolizumab联合使用（EV + pembrolizumab）在这些膀胱癌患者中显示出高且持久的反应率以及生存益处。确定影响单药EV或EV + pembrolizumab治疗反应的因素有助于进一步提高反应率。在本研究中，我们发现Nectin-4的表达与唾液酸化水平和复杂型N-糖苷水平呈负相关，而与高甘露糖型N-糖苷水平呈正相关。在体外和体内实验中，抑制唾液酸化可增强膀胱癌对EV单药治疗及其与免疫疗法联合治疗的敏感性。机制上，α-2,6-唾液酸化介导了Nectin-4的表达下调。此外，去除唾液酸化增加了膀胱癌细胞对EV的内吞作用，并增强了EV介导的免疫细胞死亡。总体而言，这些发现表明唾液酸化是一个有前景的治疗靶点，可以提高EV的敏感性，并为临床应用唾液酸化抑制剂治疗膀胱癌提供理论依据。

意义：

抑制enfortumab vedotin的内吞作用及其靶标Nectin-4的降解是由唾液酸化介导的，针对这一机制可以提升该抗体-药物偶联物在膀胱癌中的治疗效果。