Molecular Cancer：胃癌细胞如何学会自主生长？

胃癌仍然是东亚地区最常见且致死率最高的癌症之一。然而，尽管发病率居高不下，但与西方国家更常见的结直肠癌相比，胃癌在分子层面受到的研究关注度却低得多。

目前，许多胃癌生物学模型仍基于从结直肠癌研究中借用的假设，但在应用于患者时往往收效甚微。关于胃癌发展，最大的谜题是早期癌细胞如何持续生存并增殖？

在正常情况下，胃黏膜壁细胞无法独立生长。它们依赖周围组织持续发出的信号来控制分裂、休眠和死亡。这种依赖性的丧失是癌症的标志性特征之一，但研究人员一直难以解释这种转变是如何发生的。

韩国基础科学研究院等机构的研究人员近日发现了一种此前未知的机制，让早期胃癌细胞能够实现自我维持。这些结果在线发表于《Molecular Cancer》上，为理解胃癌的发生机制提供了一个新框架，并指明了潜在的治疗靶点。

胃的内层黏膜是人体最具活力的组织之一。它持续暴露于胃酸、食物和机械应力下，必须不断再生。为了维持这种平衡，胃细胞依赖于严格调控的分子信号来控制其生长和修复。

其中最重要的信号之一是WNT信号通路。在健康组织中，WNT分子由邻近的“微环境”细胞提供，这使得胃细胞能够在适当的时候生存和分裂。如果没有这些外部信号，胃上皮细胞便无法生长。

在结直肠癌中，APC或CTNNB1等基因的突变会永久激活WNT信号通路，让癌细胞无需外界帮助即可不受控制地生长。令人惊讶的是，这些经典突变在胃癌中极为罕见，因此人们多年来一直很困惑胃部的WNT信号通路是如何激活的。

这项新研究表明，胃癌细胞以一种截然不同的方式解决了这个问题。早期的胃癌细胞不再等待环境中的WNT信号，而是开始自行产生这些信号。

研究人员发现，另一条主要通路（MAPK信号通路）的激活触发了这种转变。MAPK信号通常帮助细胞响应生长信号和应激。在胃癌中，这条通路往往因KRAS或HER2等基因突变而持续激活，大约三分之一的患者携带此类突变。

当MAPK信号通路被激活后，癌细胞开始产生一种名为WNT7B的特异性分子。通过分泌这种分子，细胞形成了自我维持的循环。它们为自身提供生长信号，内部激活WNT信号通路，因此在缺乏正常组织支持的情况下仍能继续增殖。

这项研究揭示了MAPK与WNT通路之间意想不到的功能关联，并阐明了它们如何协同驱动胃部早期肿瘤生长。

这些结果最初是利用转基因小鼠模型获得的，随后在胃癌患者来源的类器官中得到验证。研究人员在收集胃癌患者的样本后，证实了新机制与人类胃癌直接相关。

“胃癌通过KRAS–MAPK–SMAD2/3驱动的上皮WNT分泌，绕过了微环境依赖性，” 作者写道。“通过MAPK抑制、SMAD2/3阻断或抑制WNT分泌来靶向该通路，有望成为胃癌及其他KRAS高表达恶性肿瘤的治疗突破口。”

通过解析肿瘤维持自身生长的机制，这项研究揭示了胃癌的弱点，在疾病进展或产生耐药性之前，可利用这些弱点来阻止肿瘤在早期阶段形成。