智力障碍（ID）是一种常见的神经发育障碍，影响着全球1%–3%的人口，其特征是认知功能受损和适应行为缺陷。ID是一类受遗传和环境因素影响的复杂疾病（Bittles等人，2002年；Stevenson等人，2003年）。致病性基因突变会干扰神经发育过程，导致神经发生、髓鞘形成和突触网络形成异常。先前的神经影像学研究显示，ID患者存在大脑异常，包括灰质体积减少、皮层厚度异常和白质完整性受损（Swanson和Hazlett，2019年；Wong，2019年）。白质损伤通常与脱髓鞘有关，会破坏神经元间的信号传递并影响认知功能。尽管致病机制存在异质性，但最新证据表明，胶质细胞功能障碍，特别是少突胶质细胞介导的髓鞘形成缺陷，在ID的病因中起着关键作用（Shevell，2008年；Filley，2016年）。髓鞘是一种富含脂质的结构，它不仅能够增强神经信号传递，还能通过代谢相互作用支持神经元存活（Emery和Lu，2015年）。髓鞘发育紊乱会损害神经网络同步性，从而导致认知和行为异常（Rowland等人，2023年）。这表明维持髓鞘稳态可能是神经发育过程与ID之间的关键联系。
ID中的髓鞘形成不足越来越受到关注，尤其是在其病理生理学方面，尽管其潜在机制仍大部分不明确。在髓鞘发育过程中，少突胶质细胞生成是一个受多种调控机制严格控制的进程，这些机制包括轴突表面配体、分泌分子和转录因子。有证据表明，ID患者可能影响髓鞘形成的多个阶段，包括少突胶质细胞前体细胞（OPC）的增殖、分化和髓鞘形成（Rowland等人，2023年）。最近的研究进一步表明，髓鞘发育由多层次的分子网络调控，RNA结合蛋白在这一过程中起着关键作用（Doll等人，2020年）。其中，异质性核核糖核蛋白H2（hnRNPH2）因其在RNA剪接、稳定性调控和神经细胞中的亚细胞定位方面的多功能性而受到广泛关注（Dominguez等人，2010年；Mandler等人，2014年）。最新研究强调了hnRNPH2对皮质神经元树突发育的重要贡献（Ma等人，2021年；Ane Korff，2023年）。作为X染色体相关基因HNRNPH2的编码产物，该蛋白的突变已被证实与智力障碍、运动发育迟缓以及在某些情况下与自闭症谱系障碍有关。在33名携带这些突变的患者中，3名患者的MRI显示髓鞘形成延迟，1名患者显示胼胝体（CC）异常（Harmsen等人，2019年；Jepsen等人，2019年；Somashekar等人，2019年；Bain等人，2021年；Kreienkamp等人，2021年；Salazar等人，2021年；White-Brown等人，2021年）。然而，关于ID相关hnRNPH2突变在髓鞘形成中的具体机制仍存在显著的知识空白。
在本研究中，我们系统地探讨了hnRNPH2 P213L突变在ID发病机制中的作用。利用突变小鼠模型，我们证明Hnrnph2 P213L突变通过损害OPC的分化和成熟诱导空间学习缺陷和髓鞘形成障碍。值得注意的是，我们的研究发现，能够增强髓鞘形成的药物苯扎托品可以有效改善Hnrnph2 P213L小鼠的认知缺陷和髓鞘形成不足。转录组分析进一步发现与髓鞘相关的基因表达显著下调，而机制研究证实该突变减弱了hnRNPH2与髓鞘相关转录本之间的相互作用。总体而言，我们的研究强调了hnRNPH2在少突胶质细胞分化和髓鞘形成中的关键作用，为ID的发病机制提供了机制上的见解和潜在的治疗启示。
