十二指肠肌电活动异常在2型糖尿病大鼠模型中促进了糖尿病的缓解

时间：2025年12月28日

来源：Diabetologia

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本研究通过电生理记录和电刺激干预，揭示Roux-en-Y胃旁路手术通过激活十二指肠电活动改善糖尿病的机制，证实仿生电刺激（ADES）可有效降低血糖并促进胰岛β细胞再生，为微创糖尿病治疗提供新思路。

摘要

目的/假设

虽然Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB）能有效治疗糖尿病，但其背后的机制仍不清楚，这凸显了开发侵入性更小替代方法的必要性。新兴证据表明十二指肠在代谢稳态和2型糖尿病病理生理学中起着重要作用，但十二指肠肌电活动在糖尿病和RYGB中的作用尚不明确。本研究旨在探讨糖尿病和RYGB过程中十二指肠肌电的变化，并评估其治疗潜力。

方法

研究人员记录了雄性Sprague Dawley大鼠以及高脂饮食/链脲佐菌素（HFD/STZ）诱导的糖尿病大鼠（无论是否接受RYGB手术）的十二指肠肌电活动。他们开发了一种幽门-十二指肠电刺激（ADES）系统来模拟RYGB相关的肌电活动亢进现象，并通过降低刺激强度或使用苯扎氯铵化学消融十二指肠肌电活动来研究其效果，同时进行了胰腺形态学分析。此外，还在雄性Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中验证了ADES系统的有效性。

结果

RYGB在HFD/STZ大鼠中引起了十二指肠肌电活动亢进，表现为迁移性肌电复合波周期缩短、第三阶段持续时间几乎翻倍以及进食状态下尖峰频率增加50.9%。通过复制这些特定模式，ADES实现了与RYGB相当的低血糖效果：降低了空腹血糖水平，使口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的AUC降低了约40%，并在30分钟时点增强了胰岛素分泌71.7%。然而，通过降低刺激强度或使用苯扎氯铵消融十二指肠肌电活动，这些血糖改善效果有所减弱。此外，ADES促进了胰腺β细胞的恢复，使β细胞质量增加了1.5倍，表现为β细胞增殖增加了65.3%，凋亡减少了39.0%。它还保持了β细胞的特性，表现为关键转录因子胰腺和十二指肠同源框因子-1（PDX1）及MAF bZIP转录因子A（MAFA）的表达上调并促进其在细胞核中的定位。在ZDF大鼠中，ADES同样改善了血糖稳态，显著降低了120分钟OGTT时的血糖水平，并减轻了高胰岛素血症，使血浆胰岛素水平降低了35.1%。