急性和消退性炎症通过腹膜巨噬细胞与胰岛相关巨噬细胞之间的相互作用，差异性地调节小鼠的β细胞功能

时间：2025年12月28日

来源：Diabetologia

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通过CD11b-DTR转基因小鼠清除胰岛巨噬细胞和IL-4诱导模型扩张外周巨噬细胞，研究发现急性炎症通过IL-6和GLP-1增强胰岛素分泌，而慢性炎症异常恢复（如7天CD11b-DTR小鼠）导致β细胞功能障碍，需COX1介导的PGE2通路参与。糖尿病db/db小鼠外周巨噬细胞增多，抑制COX1可恢复胰岛素分泌。

摘要

目的/假设

胰岛相关巨噬细胞在炎症和组织修复过程中调节β细胞的功能，但关于它们在代谢适应及其失败过程中的作用的证据较为有限。我们的目的是确定它们在热量过载和2型糖尿病模型中对胰岛素分泌的影响，并评估它们与胰腺外巨噬细胞的协调机制。

方法

我们使用CD11b-DTR转基因小鼠在体内条件性耗尽驻留巨噬细胞，这些小鼠在CD11b髓系启动子的控制下异位表达白喉毒素受体。相反，我们通过长期暴露于IL-4来扩增野生型C57Bl6/J小鼠中的驻留巨噬细胞。实验包括葡萄糖耐量测试（GTTs）和胰岛素释放测试（ITTs），以及体外胰岛素分泌和基因表达的测量。对胰岛和腹腔渗出液中的免疫细胞群进行了流式细胞术分析。使用db/db小鼠来评估其与2型糖尿病的相关性。

结果

在摄入高脂饮食的CD11b-DTR小鼠中（而非普通饮食），单次腹腔注射白喉毒素对β细胞功能产生了双相影响（第1天改善，第7天受损）。令人惊讶的是，在这两个时间点胰岛相关巨噬细胞均未被清除。然而，腹腔中的髓系细胞群发生了与炎症反应及其异常消退一致的重塑：毒素注射后第1天大型腹腔巨噬细胞完全消失，第7天出现超生理水平的反弹。胰岛素分泌的增加主要由胰腺外的IL-6介导，并涉及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）或胰岛内局部生成的胰高血糖素。相反，IL-4复合物刺激下大型腹腔巨噬细胞的扩增足以损害胰岛素分泌。7天时CD11b-DTR小鼠的β细胞缺陷需要胰岛相关巨噬细胞和局部环氧化酶-1（COX1）介导的前列腺素E2生成。在糖尿病db/db小鼠中，大型腹腔巨噬细胞也有所增加，通过抑制胰岛中的COX1/前列腺素E2功能可以逆转胰岛素分泌缺陷。