磷酸二酯酶ENPP2在肥胖小鼠和怀孕小鼠体内表现出共调节现象，对于肥胖期间胰岛β细胞的代偿功能至关重要

ENPP2通过促进β细胞增殖、抑制凋亡及增强胰岛素分泌，在肥胖和妊娠期β细胞补偿中起关键作用，其机制涉及LPA-Akt/mTOR信号通路，并可能成为糖尿病治疗的新靶点。

摘要

目的/假设

我们的目标是识别能够在肥胖期间适度增强β细胞代偿能力的关键分子。

方法

使用单细胞RNA测序技术分析了饮食诱导的肥胖小鼠和怀孕小鼠的胰岛细胞中的RNA表达情况。通过定量PCR和免疫荧光分别验证了外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（ENPP2）的基因和蛋白质表达水平。通过功能增强和功能缺失的方法，在Min6 β细胞、全局Enpp2敲除小鼠以及β细胞Enpp2过表达转基因（Enpp2-Tg）小鼠中研究了ENPP2的作用。

结果

利用单细胞RNA测序技术，我们发现增殖是肥胖和怀孕期间补偿β细胞数量的主要且普遍的机制，且在怀孕期间的增殖作用更为显著。此外，在这两种情况下，许多差异表达的基因都表现出共调节现象。其中，促增殖磷酸二酯酶ENPP2在怀孕小鼠的β细胞中表达显著增加，在肥胖小鼠的β细胞中也有中等程度的增加。在Min6 β细胞中过表达或敲低ENPP2后发现，ENPP2能够促进β细胞增殖、抑制细胞凋亡并增强高葡萄糖刺激下的胰岛素分泌。这些ENPP2的作用通过在Enpp2-Tg小鼠体内的实验得到了进一步验证。在喂食高脂饮食的Enpp2敲除小鼠中，ENPP2的缺乏导致肥胖期间β细胞的代偿不足。ENPP2在β细胞中的促增殖作用是通过溶血磷脂酸（LPA）–Akt/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，经由LPA受体2介导的。然而，在糖尿病小鼠模型和2型糖尿病患者中，ENPP2的表达水平低于非糖尿病对照组。此外，ENPP2的表达还受到雌激素和孕酮的共同调控。

结论/解释

ENPP2可能是肥胖期间β细胞代偿的关键调节因子，调节其在中β细胞中的水平可能成为缓解糖尿病中β细胞功能衰退的潜在治疗靶点。

图形摘要