当我们点燃一支香烟，袅袅升起的烟雾不仅侵蚀着肺部，更在人体免疫系统内掀起一场无声的风暴。吸烟作为全球可预防死亡的首要原因，与心血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病等一系列健康问题密切相关，其背后隐藏的分子机制日益引发科学界关注。尽管吸烟引发的表观遗传改变逐渐被认识，但吸烟历史如何具体影响关键的免疫蛋白——如调控炎症的细胞因子和负责免疫防御的免疫球蛋白——仍是一个未解之谜。尤其缺乏在普通人群中对吸烟累积暴露（如吸烟年限、包年）与多种免疫标志物关联的系统评估，以及戒烟后免疫状态是否可逆的深入探讨。
为解决这些问题，来自荷兰伊拉斯姆斯医学中心等机构的研究团队在《Journal of Clinical Immunology》上发表了最新研究成果。他们利用荷兰鹿特丹研究（Rotterdam Study）这一大规模人群队列，对2119名有吸烟史的中老年参与者进行了深入分析。研究聚焦吸烟年限、包年吸烟量以及戒烟时间与9种循环炎症蛋白（包括6种促炎细胞因子和3种抗炎细胞因子）和3种血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平的关联，并进一步探索DNA甲基化是否在其中起到中介作用。
研究发现，吸烟累积暴露与一种独特的免疫特征密切相关。随着吸烟年限和包年的增加，促炎细胞因子IL-6、IL-18、IL-17C以及抗炎细胞因子IL-10的水平均呈现上升趋势，显示出剂量依赖性的炎症反应增强。相反，免疫球蛋白IgA和IgG则随着吸烟年限增加而线性下降，且与包年吸烟量呈“反J形”关联（先降后平），提示长期吸烟对体液免疫的抑制效应。值得注意的是，戒烟展现出积极的免疫恢复迹象：戒烟时间越长，IL-6、IL-17A和IL-10水平越低，而IgG水平则显著回升，表明这些免疫指标的变化至少部分是可逆的。此外，研究还发现IgM的反应存在性别差异。然而，通过针对各蛋白相关基因附近CpG位点的甲基化进行中介分析，并未发现DNA甲基化在这些关联中起显著中介作用，暗示其他生物学通路可能更为关键。
关键研究方法
研究基于鹿特丹研究（RS-III-1）子队列，血液样本采集于2006-2008年。血浆炎症细胞因子通过Olink Proteomics公司的邻近延伸分析（PEA）技术检测92种炎症相关蛋白，并筛选出9种关键细胞因子。血清免疫球蛋白（IgA, IgG, IgM）采用免疫比浊法测定。吸烟史信息通过问卷收集，并计算包年（pack-years）等指标。DNA甲基化数据使用Illumina HumanMethylation450K芯片在部分参与者（n=731）中检测。统计分析采用多变量线性及非线性回归模型，并进行了中介分析。
吸烟年限的影响
线性回归模型显示，吸烟年限与多种免疫蛋白显著相关。IL-6、IL-18、IL-17A、IL-17C和IL-10的水平随吸烟年限增加而升高（例如IL-6：β=0.017, p<0.001）。而IgA和IgG则随吸烟年限增加而线性下降（例如IgG：β=-0.030, p<0.001）。TNF、IFN-γ、IL-4、IL-13和IgM未发现显著关联。交互分析发现，吸烟年限对IgG和IgM的影响存在显著的性别差异。
包年吸烟量的影响
包年吸烟量同样与免疫标志物变化相关。IL-6、IL-18、IL-17C和IL-10随包年增加呈线性上升（例如IL-6：β=0.012, p<0.001）。IgA和IgG则呈现“反J形”非线性关联，其水平在约25包年之前下降，之后趋于平稳。TNF、IFN-γ、IL-17A、IL-4、IL-13和IgM未发现显著关联。
戒烟时间的影响
戒烟时间与部分免疫指标的恢复有关。IL-6、IL-17A和IL-10水平随戒烟时间延长而下降（例如IL-6：β=-0.007, p<0.001）。IgG水平则随戒烟时间延长呈线性增加（β=0.018, p<0.001）。TNF和IFN-γ呈现U形非线性关联趋势（峰值约在戒烟后20年），但整体非线性检验p值处于临界水平。IL-18、IL-17C、IL-4、IL-13、IgA和IgM与戒烟时间无显著关联。
DNA甲基化中介分析
研究人员针对每个免疫蛋白，提取了其编码基因附近±100,000碱基对范围内的CpG位点，分别使用单个CpG位点和主成分分析（PCA）得到的首个主成分（PC1）作为中介变量进行中介分析。结果显示，无论是基于单个CpG还是PC1，几乎所有分析均未发现吸烟史通过DNA甲基化影响免疫蛋白水平的间接效应有统计学意义。
结论与意义
这项大规模人群研究清晰地描绘了吸烟累积暴露所导致的特异性炎症特征：即IL-6、IL-18、IL-17C和IL-10的升高，以及IgG和IgA的降低。尤为重要的是，研究发现戒烟后IL-6、IL-17A、IL-10的下降和IgG的回升，表明吸烟对部分系统性免疫指标的损害具有一定可逆性，这为鼓励戒烟提供了有力的生物学证据。研究未发现DNA甲基化是这些关联的主要中介机制，提示未来研究需关注其他潜在通路，如转录因子直接激活、组蛋白修饰或转录后调控等。这些发现深化了对吸烟免疫生物学效应的理解，提示细胞因子和免疫球蛋白有望作为监测吸烟相关免疫失调和评估戒烟益处的生物标志物，对公共卫生策略制定和临床实践具有重要参考价值。
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