癌细胞依赖于一种危险的DNA修复技巧

研究人员发现，当严重损伤来袭时，细胞如何激活最后的DNA修复系统。当基因缠结压倒正常的修复途径时，细胞就会启动一个快速但容易出错的紧急修复，帮助它们存活下来。一些癌细胞严重依赖这个备份系统，即使它使它们的DNA更加不稳定。阻断这一过程可能会暴露出一种强大的靶向肿瘤的新方法。

我们细胞内的DNA不断受到攻击。最危险的损伤形式之一是双链断裂，当DNA螺旋的两条链同时被切断时就会发生这种情况。在正常情况下，健康细胞依靠高度精确的修复系统来修复这种损伤。然而，当这些精确的系统崩溃时，细胞可能会求助于一个不太可靠的应急选择。斯克里普斯研究所的研究人员现在已经确定了这种备份修复过程何时以及如何被触发，以及为什么一些癌细胞依赖于它来维持生命。

他们的发现还表明，这种生存策略可以用来对抗依赖它的肿瘤。

威胁基因组稳定性的RNA DNA缠结

这项发表在《Cell Reports》上的研究检测了一种参与解开扭曲遗传物质的蛋白质。这包括被称为r环的结构，这是一种RNA-DNA缠结，可以破坏正常的DNA功能。当新产生的RNA无法与复制它的DNA链分离时，就会形成这些结构，使DNA的一侧暴露在外，容易受到攻击。

“R环对许多不同的细胞功能都很重要，但它们必须受到严格控制，”资深作者、斯克里普斯研究所（Scripps Research）教授Xiaohua Wu说。“如果它们没有得到适当的调节，它们就会累积到有害的水平，导致基因组不稳定。”

SETX在癌症和神经系统疾病中的作用

研究人员专注于解旋酶蛋白，这是一组分子马达的一部分，可以解开缠结的遗传物质，称为senataxin （SETX）。SETX基因的变化已经与罕见的神经系统疾病有关，包括共济失调和一种肌萎缩侧索硬化症（ALS）。同样的突变也出现在某些子宫癌、皮肤癌和乳腺癌中。这种联系提出了一个重要的问题。当SETX缺失或缺陷时，癌细胞如何应对过量r环引起的压力？

细胞危机触发紧急修复

为了找到答案，Wu的团队研究了缺乏SETX的细胞，这些细胞显示出异常高水平的r环。然后，他们观察了在这些缠结的地方形成双链断裂时会发生什么。不出所料，这些细胞累积了显著的DNA损伤。让研究人员惊讶的是这些细胞的反应是多么的积极。

Wu说：“当我们发现细胞开启了一种叫做断裂诱导复制（BIR）的紧急DNA修复机制时，我们既惊讶又兴奋。”

中断诱导复制作为备份系统

在正常情况下，BIR有助于挽救停滞的DNA复制分叉。它也可以作为双链断裂的后备修复选择。BIR不是进行小而精确的修复，而是复制长段DNA来重新连接断裂的片段。这种快速而广泛的复制使细胞能够在严重的损伤中存活下来，但这是有代价的。

他说：“这就像一个紧急维修小组，工作很密集，但却犯了更多错误。”

研究人员发现，如果没有SETX， r环就会直接积聚在DNA断裂的位点上。这种累积会干扰细胞正常的修复信号。结果，断裂的DNA末端被过度修剪，暴露出单链DNA的长片段。这些暴露的区域吸引BIR机制，包括PIF1，一种对BIR运作至关重要的解旋酶。暴露的DNA和PIF1一起作为启动BIR修复过程的触发器。

生存优势产生弱点

尽管BIR容易出错，但它允许SETX缺陷细胞存活。然而，随着时间的推移，这些细胞变得依赖于BIR来修复DNA损伤。如果这条修复路线被阻断，细胞就会失去修复双链断裂的能力并死亡。这种类型的脆弱性被称为合成致命性，这一原理已被用于几种靶向癌症治疗。

Wu的研究小组发现SETX缺陷细胞特别依赖于三种bir1相关蛋白：PIF1、RAD52和XPF。

“重要的是，这些在正常细胞中不是必需的，这意味着我们可以选择性地杀死SETX缺陷的肿瘤，”Wu说。

从发现到潜在疗法

虽然研究结果指出了一个有希望的策略，但Wu警告说，临床应用需要时间。

“我们现在正在探索抑制这些BIR因子的方法，试图找到具有适当活性和低毒性的因子，”她补充说。

该团队还在调查哪些癌症在什么条件下积累了最高水平的r -环。确定最有可能对bir靶向治疗有反应的肿瘤将是关键的下一步。

虽然SETX缺乏本身相对罕见，但许多癌症通过其他途径建立r环，包括癌基因激活或激素信号，如某些乳腺癌中的雌激素。这意味着这种方法可能适用于更广泛的肿瘤，而不仅仅是那些具有SETX突变的肿瘤。